卵巢肿瘤是常见的妇科肿瘤，其中来自于卵巢的恶性肿瘤是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，而卵巢上皮癌是最常见的卵巢恶性肿瘤，由于卵巢恶性肿瘤不容易早期诊断，70%的患者确诊时已是晚期，其5年生存率低于30%，致使卵巢恶性肿瘤的病死率位于妇科恶性肿瘤首位，但若能早期发现，早期卵巢癌的5年生存率可达90%[1]。因此，早期诊断卵巢恶性肿瘤具有十分重要的临床意义。1990年，Jacobs提出通过结合血清糖链抗原125(CA125)、绝经状态、超声得分的恶性风险指数(RMI)评分系统预测卵巢肿瘤良恶性。在2009年，Yamamoto等[2]提出用RMI-4评价卵巢肿瘤具有更好的诊断效能。那么，RMI-4对卵巢上皮性肿瘤的预测价值如何，目前尚未见文献报道。因此，本研究收集我院的150例卵巢上皮性肿瘤患者的临床资料，进一步探讨RMI-4在卵巢上皮性肿瘤中的应用价值及影响因素。
对象与方法一、 研究对象
选择2004年1月至2014年1月在广西医科大学附属肿瘤医院首次住院，并接受手术治疗，经术后病理诊断证实为卵巢上皮性肿瘤的150例患者。根据肿瘤性质，分为良性、交界性、恶性3组，每组各50例。所有患者在入院前均未行任何手术和药物治疗，术前均行CA125和B超检查，并排除其他恶性肿瘤。
二、研究方法
收集所有患者的术前症状并计算症状指数、妇科检查情况、超声检查情况并计算出超声得分及测量出肿块大小、绝经状态、血清CA125水平等；按RMI-4公式计算出所有患者的RMI-4值。再使用RMI-4的临界值分别对良性组与交界性组(A组)、良性组与恶性组(B组)进行鉴别，比较其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、约登指数(敏感度与假阳性率之差)、受试者工作特征-曲线下面积(ROC-AUC)等。
三、评价标准
1. 临床症状
本研究采用症状指数判断卵巢上皮性肿瘤良恶性，SI是指腹胀、腹围增加、尿频、尿急、进食困难、早饱感和盆腔或腹部疼痛等症状，当发生在1年以内，且1个月出现超过12次定义为阳性，考虑为卵巢癌可能[3] 。
2. 妇科检查
通过双合诊或三合诊了解包块的位置、大小、形状、软硬度、活动度、有无压痛、估计病变范围，以帮助判断卵巢上皮性肿瘤良恶性。所有病例均由2位有丰富经验的妇科肿瘤专科医师进行妇科检查，若均怀疑为卵巢癌，则考虑卵巢癌可能。
3. 血清CA125
在术前采集患者的外周静脉血，使用电化学发光免疫分析方法测定血清CA125，若血清CA125≥35 kU/L，则考虑卵巢癌可能。
4. 超声检查
若超声检查时出现以下阳性特征，则各计1分：多房囊性、实性肿物、腹水、双侧卵巢病变、腹腔内转移，总分为各项阳性特征之和。超声得分≥2分考虑卵巢癌可能。
5. 绝经状态
绝经后状态定义为停经超过1年，或曾行子宫切除术并超过50岁的患者。其余则为绝经前期。
6. 肿块大小
通过超声检查测定肿块最大直径。
7. RMI-4
RMI-4的计算公式为：RMI-4=U×M×S×CA125。当超声得分＜2分时，认为U=1；超声得分≥2分时，认为U=4。如为绝经前状态，则M=1；如为绝经后状态，则M=4。如肿块最大直径＜7 cm时，认为S=1；如肿块最大直径≥7 cm时，则认为S=2。血清CA125则将其检测值直接代入公式。根据Yamamoto等[2]的经验，将RMI-4=450作为RMI-4的临界值。
四、统计学处理
采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验；使用ROC-AUC评价各项指标的诊断效能，组间比较采用Z检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结 果一、卵巢良性、交界性、恶性上皮性肿瘤与各项指标的关系
与交界性组比较，恶性组患者的发病年龄较大，绝经者、临床分期Ⅲ~Ⅳ期者、淋巴结及腹腔转移者、腹水者比例及CA125水平较高(P均＜0.01)，交界性组与恶性组的肿块最大直径及肿块大小≥7 cm者比例比较差异均无统计学意义(P均＞0.05)，见表 1。
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表 1 不同病理类型的卵巢上皮性肿瘤患者临床基本资料比较 |
二、RMI-4与其他指标对卵巢上皮性肿瘤的诊断效能比较
将RMI-4、临床症状、妇科检查、超声检查、血清CA125作为检验变量，交界性组病例归入恶性组病例后，100例恶性组病例的测定值设为测定组，50例良性组病例的测定值设为对照组，描绘ROC曲线。结果表明，RMI-4、临床症状、妇科检查、超声检查、血清CA125的ROC-AUC分别为0.915、0.670、0.740、0.840、0.842，见图 1。其中RMI-4的ROC-AUC最大，分别大于临床症状(Z=4.884，P＜0.001)、妇科检查(Z=3.957，P＜0.001)、超声检查(Z=2.239，P=0.025)及血清CA125(Z=3.166，P=0.001)。
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图 1 各项指标诊断卵巢上皮性肿瘤的ROC曲线 |
三、交界性成分对RMI-4诊断卵巢上皮性肿瘤效能的影响
根据病理检查中是否含有交界性肿瘤成分 (恶性组病理检查结果均无交界性成分)，将所有病例分为2组。A组为良性组与交界性组病例，B组为良性组与恶性组病例。以RMI-4分别对良性组与交界性组、良性组与恶性组进行鉴别，结果显示B组的敏感度、阴性预测值、约登指数、ROC-AUC均明显优于A组(P均＜0.001)，见表 2、图 2。
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表 2 交界性成分对RMI-4诊断卵巢上皮性肿瘤效能的影响 |
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图 2 交界性成分对RMI-4诊断卵巢上皮性肿瘤效能的影响 A: RMI鉴别良性组与交界性组的ROC曲线；B: RMI-4鉴别良性组与恶性组的ROC曲线 |
目前常规的卵巢癌筛查单一临床指标包括临床症状、妇科检查、超声检查、血清CA125等。这些单一的临床指标都不能很好地在术前诊断卵巢癌。1990年Jacobs等提出，采用RMI(RMI=U×M×CA125)综合性评估并于术前诊断卵巢癌，RMI被认为是术前诊断卵巢肿瘤的重要评估方法。研究表明，RMI对卵巢肿瘤的术前诊断准确率要优于任何一个单一的临床指标。随着临床经验的积累，2009年Yamamoto等[2]增加了肿块大小的指标，提出利用RMI-4(U×M×S×CA125)诊断卵巢肿瘤，并发现具有更高的诊断效能。由于2014年NCCN指南指出，卵巢交界性肿瘤属于卵巢上皮恶性肿瘤，因而本研究将交界性组病例归入恶性组[4]。结果发现，RMI-4对术前判断卵巢上皮性肿瘤良恶性的准确率高于常规的卵巢癌筛查的单一临床指标，并且发现RMI-4在分别鉴别良性组与交界性组、良性组与恶性组之间敏感度、阴性预测值、约登指数、ROC-AUC差异有统计学意义。这些差异是由于RMI-4在诊断卵巢交界性肿瘤中敏感度不高造成的，与Meray等[5]报道相符。RMI-4敏感度与RMI-4的数值有关，由于RMI-4的数值是由血清CA125、超声得分、绝经状态、肿块大小这4个参数的数值共同相乘所得，而交界性组和恶性组的血清CA125、超声得分、绝经状态之间比较差异有统计学意义，因而这3个参数是影响RMI-4诊断效能的重要因素，而交界性组和恶性组的肿块大小数值比较差异无统计学意义，因而不是影响RMI-4诊断效能的因素。
CA125是一种糖蛋白，是重要的卵巢癌相关抗原，卵巢上皮癌细胞破坏了上皮层的基底膜，较多的 CA125可进入血液中，导致 CA125水平升高；而卵巢交界性肿瘤是一种低度恶性潜能肿瘤，它的生物学行为介于良、恶性之间，常无间质浸润，对上皮组织破坏不如卵巢上皮恶性肿瘤明显，且CA125水平增高与肿瘤负荷增加有关[6]。由于卵巢上皮恶性肿瘤的肿瘤负荷明显高于卵巢交界性肿瘤，因而卵巢上皮恶性肿瘤的血清CA125表达高于卵巢交界性肿瘤。而且，血清CA125对于浆液性癌、晚期、中低分化、大量腹水、淋巴结阳性具有较高敏感度[7]。由于卵巢交界性肿瘤无浆液性癌和中低分化这2个影响因素，而其他影响因素在交界性组和恶性组比较差异均有统计学意义。上述这些差异造成交界性组和恶性组血清CA125数值的不同，进而使血清CA125数值对RMI-4诊断效能产生较大影响。
交界性组中临床分期为Ⅲ~Ⅳ期患者较少，超声检查可见肿瘤多局限于一侧或双侧卵巢内，单侧居多，腹腔内转移及腹水较少，肿瘤边界尚清，黏液性交界性肿瘤以多房囊性多见，浆液性交界性肿瘤在隔上或囊壁上探及乳头状或实性回声。因而交界性组超声表现以多房囊性或实性肿块多见，无其他恶性表现。与交界性组相比，恶性组中Ⅲ~Ⅳ期患者较多，超声检查可见囊壁增厚，回声复杂，边界不完整，囊壁内出现实性团块，乳头可向壁外浸润性生长，在盆腹腔内形成囊实性肿块，多伴腹水。因而恶性组超声表现以实性肿物、腹水、腹腔内转移多见。在本研究中，交界性组中仅27例超声得分≥2分，而恶性组中46例超声得分≥2分，2组比较差异有统计学意义。这些差异使交界性组与恶性组在公式中的U值不同，进而使超声得分对RMI-4诊断效能产生较大影响。
交界性组和恶性组在绝经状态也有明显的差异，交界性组中绝经后状态有14例，而恶性组有28例，2组比较差异有统计学意义。有相关流行病学研究认为，卵巢交界性肿瘤比卵巢上皮恶性肿瘤患者年龄小10岁，约有1/3的卵巢交界性肿瘤患者年龄小于40岁[8]。另据报道，1992~2005年加拿大7 771例诊断为卵巢上皮恶性肿瘤患者的发病年龄为(59.6±13.5)岁，其中大约75%的患者发病年龄超过50岁[9]。由于卵巢上皮恶性肿瘤常发生于中老年妇女，尤其是已绝经妇女中，恶性肿瘤较卵巢交界性肿瘤更多，进而引起交界性组和恶性组公式中M值的差别，对RMI-4的诊断效能产生较大影响。
交界性组肿块最大直径为(12.3±3.5) cm，而恶性组肿块最大直径为(12.2±5.1)cm，2组比较差异无统计学意义，而交界性组中肿块最大直径≥7 cm者占94%，恶性组为84%，2组比较差异无统计学意义。赵旸等[10]认为卵巢交界性肿瘤和卵巢上皮恶性肿瘤的肿块大小相近，但卵巢交界性肿瘤的实性部分大小明显小于卵巢上皮恶性肿瘤。本研究中，由于交界性组和恶性组在肿块最大直径≥7cm者比例比较差异无统计学意义，2组在公式中的S值没有明显的差别，因而对RMI-4的诊断效能未产生明显影响。
综上所述，RMI-4对于术前鉴别卵巢上皮性肿瘤的良恶性有着重要的临床价值，其诊断效能优于常规的卵巢癌筛查指标。卵巢交界性肿瘤是影响其诊断效能的重要因素，是通过影响血清CA125、超声得分、绝经状态实现。肿块大小不是影响RMI-4诊断效能的重要因素。因此，如何减少卵巢交界性肿瘤对RMI-4诊断效能的影响，仍需进一步改良，并行大样本前瞻性临床研究验证，以期找到早期诊断卵巢上皮恶性肿瘤的方法，做到早发现、早治疗，从而改善卵巢上皮恶性肿瘤患者的预后。
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