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  新医学  2016, Vol. 47 Issue (4): 237-241  DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2016.04.008
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余金泉, 陈冬莹, 张丽君, 谢燕, 詹钟平. 干燥综合征诊断的无创性分类标准研究[J]. 新医学, 2016, 47(4): 237-241. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2016.04.008.
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Yu Jinquan, Chen Dongying, Zhang Lijun, Xie Yan, Zhan Zhongping. Study of non-invasive score classification criteria in diagnosis of Sjögren's syndrome[J]. Chinese Journal of Ship Research, 2016, 47(4): 237-241. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2016.04.008.
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基金项目

广东省科技计划项目（2012B031800375,2012B031800457,2014A020221009）；广东省医学科学基金（B2014116）

通讯作者

张丽君，E-mail：zhanglj6@hku-szh.org干燥综合征诊断的无创性分类标准研究

文章历史

收稿日期: 2015-11-25
Contents              Abstract              Full text              Figures/Tables              PDF
干燥综合征诊断的无创性分类标准研究
余金泉, 陈冬莹, 张丽君 , 谢燕, 詹钟平    
518053 深圳，香港大学深圳医院风湿免疫科（余金泉，张丽君，谢燕）；510080 广州，中山大学附属第一医院风湿内科（陈冬莹，詹钟平）
收稿日期: 2015-11-25
基金项目: 广东省科技计划项目（2012B031800375,2012B031800457,2014A020221009）；广东省医学科学基金（B2014116）
通讯作者: 张丽君，E-mail：zhanglj6@hku-szh.org干燥综合征诊断的无创性分类标准研究
摘要: 目的 探讨不依赖于唇腺活组织病理检查（LSGB）的无创性积分（NIS）分类标准在干燥综合征（SS）的临床应用价值。方法 收集76例疑诊SS患者的临床资料，分别使用NIS分类标准、2002年SS国际分类标准（AECG分类标准）进行诊断，并以患者的眼部及口腔症状、体征，自身免疫抗体、LSGB阳性及后续随访结果确定SS的诊断。比较NIS分类标准、AECG分类标准及LSGB对于SS的诊断效能。 结果 最终诊断SS 42例，排除SS 34例。SS患者与非SS患者的眼部症状、口腔症状、角膜荧光染色、组织病理学、口腔体征、合并免疫性甲状腺疾病阳性率比较差异均有统计学意义（P均＜0.05），2组间Schirmer'sⅠ 试验、自身抗体阳性率比较差异无统计学意义（P均>0.05）。42例SS患者中，NIS 大于4分36例，小于4分1例，等于4分5例（入组患者中，等于4分共16例，其中6例LSGB阳性、10例阴性，阳性的6例中5例最终确定为SS，阴性的10例均非SS）。NIS分类标准诊断SS的敏感度和特异度分别为97.6%和94.1%，阴性预测值和阳性预测值分别为97.0%和95.3%，诊断准确率为96.1%。NIS分类标准诊断SS的ROC曲线下面积为0.959（0.905，1.000），诊断效能优于AECG分类标准及LSGB（P＜0.05）。 结论 NIS 分类标准优于AECG分类标准，具有更高的诊断效能。NIS小于4分及大于4分可分别用于排除及诊断SS，对于4分的患者进一步行LSGB可明确诊断。
关键词: 干燥综合征    分类标准    诊断    无创性    积分    
Study of non-invasive score classification criteria in diagnosis of Sjögren's syndrome
Yu Jinquan, Chen Dongying, Zhang Lijun , Xie Yan, Zhan Zhongping    
Department of Rheumatology, the University of Hong Kong-Shenzhen Hospital, Shenzhen 518053, China
Corresponding author,Zhang Lijun,E-mail:zhanglj6@hku-szh.org
Abstract: Objective To compare the clinical values among non-invasive score (NIS), American-European Consensus Group's classification criteria (AECG, 2002) and labial salivary gland biopsy (LSGB) in the diagnosis of Sjögren's syndrome (SS). Methods Clinical data of 76 cases suspected with SS were collected. NIS and AECG classification criteria were utilized for the diagnosis of SS, which was further validated by ocular and oral symptoms, physical signs, autoantibodies, positive LSGB outcomes and subsequent follow-up. The diagnostic values of NIS, AECG and LSGB were statistically compared. Results Among 76 patients suspected with SS, 42 were definitely diagnosed with SS. Ocular and oral symptoms, corneal fluorescent staining, histopathological findings, physical signs, positive rate of complicated with autoimmune thyroid disorders significantly differed (all P<0.05), whereas Schirmer'sⅠtest and autoantibodies did not considerably differ between SS patients and healthy counterparts (both P>0.05). Among the 42 SS patients, there were 36 patients had NIS score > 4, 1 with NIS score < 4, and 5 with NIS score=4 (totally 16 with NIS score=4,6 with positive LSGB and 5 with SS, 10 with negative LSGB and none with SS). The sensitivity and specificity for the NIS classification criteria were 97.6% and 94.1% in the diagnosis of SS. The negative and positive predictive values were 97.0% and 95.3%, and the diagnostic accuracy was 96.1%. The area under the ROC curves for NIS classification criteria was 0.959 (0.905-1.000), significantly higher compared with those for the AECG classification criteria and LSGB (both P<0.05). Conclusions NIS classification criterion yields higher accuracy than AECG in the diagnosis of SS. NIS score of 4 acts as the cut-off value for the diagnosis of SS. For patients with NIS score<4, LSGB is recommended to confirm the diagnosis.
Key words: Sjö    gren's syndrome    Classification criteria    Diagnosis    Non-invasive    Score    

干燥综合征（SS）是主要累及外分泌腺体的淋巴细胞浸润性的慢性系统性自身免疫性疾病，主要表现为唾液腺及泪腺受累所致的口眼干症状、腮腺肿大、甲状腺功能受损、高免疫球蛋白血症及多种血清自身抗体阳性[1, 2]。SS的诊断缺乏特异性检查[3, 4]。目前临床最广泛应用的2002年SS国际分类标准（AECG分类标准）的诊断效能也欠理想。AECG分类标准在原发性SS的诊断方面虽诊断敏感度高达97.2%，但特异度仅为48.6%；在继发性SS的诊断方面虽特异度高达97.2%，但敏感度仅为64.7%[5, 6, 7]。因此美国风湿病学会（ACR）于2012年提出了新的国际分类标准，大大地提高了诊断效能，诊断敏感度和特异度分别高达93%和95%[8, 9]。2012ACR分类标准的弊端则是过分依赖唇腺活组织病理检查（LSGB）。因此，我们希望设定临床上简单、实用的新分类标准，通过自行设定无创性积分（NIS）进行诊断，以减少对LSGB的依赖。为此，本研究将NIS分类标准与AECG分类标准对SS的诊断效能进行对比。

对象与方法

一、研究对象

2013年4月至2014年9月期间在香港大学深圳医院风湿免疫科门诊就诊的疑诊SS患者均纳入研究，这些患者主因口眼干症状、腮腺肿大、相关外分泌腺受累表现及相关自身抗体阳性而由全科、普通内科、眼科及口腔科转诊。

二、NIS分类标准的设定

本研究采用自行设计的NIS分类标准，该标准的设定主要参考了2002年AECG分类标准及2012年ACR分类标准中的特异度项目[5, 9]。近年研究提示SS患者往往合并免疫性甲状腺疾病[10, 11]。故本研究将此项亦纳入新分类标准中，详见表1。 本研究的NIS分类标准为基于患者的口腔及眼部症状及体征、自身抗体谱、合并免疫性甲状腺疾病的情况进行权重及积分，总得分为各项最高分的总和，将积分大于4分定义为确定的SS，小于4分可排除SS，对于积分等于4分的情况，建议进一步行LSGB。NIS诊断SS的排除标准同2012ACR分类标准。

表1 NIS分类标准

三、SS诊断的确定

SS诊断的确定由风湿免疫科专科医师基于患者的眼部及口腔症状、体征，自身免疫抗体的情况，LSGB阳性及后续随访结果确定。所有病例的诊断均由3名风湿免疫科专科医师（包括1名顾问医师及2名主治医师）进行回顾并达成一致确认。

四、统计学处理

采用SPSS及MedCalc软件进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验或Yates校正χ2检验，NIS分类标准与AECG分类标准的阳性率使用配对χ2检验；应用受试者工作特征曲线（ROC）评价NIS分类标准、AECG分类标准及LSGB检查的诊断效能；不同ROC曲线下面积（ROC-AUC）采用Z检验进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、SS与非SS患者的临床特点比较

共纳入76例疑诊SS患者，其中最终诊断SS患者42例、排除SS患者34例。42例SS患者中，女40例、男2例，年龄（51.5±14.3）岁。2组患者的眼部症状、口腔症状、角膜荧光染色、组织病理学、口腔体征、合并免疫性甲状腺疾病阳性率比较差异均有统计学意义（P均＜0.05），2组间Schirmer'sⅠ 试验、自身抗体阳性率比较差异无统计学意义（P均>0.05），NIS分类标准阳性率高于AECG分类标准（P均＜0.01），见表2。

表2 SS与非SS患者临床特点比较

二、NIS分类标准、AECG分类标准及LSGB检查对SS的诊断效能比较

42例SS患者中，NIS大于4分36例，小于4分1例，等于4分5例（入组患者中，等于4分共16例，其中6例LSGB阳性、10例阴性，阳性的6例中5例最终确定为SS，阴性的10例均非SS）。3种诊断方法中，NIS分类标准的ROC-AUC最大，为0.959 (0.905~1.000)，与AECG分类标准及LSGB比较差异均有统计学意义（P均 ＜ 0.01）。NIS对SS的诊断敏感度和特异度分别为97.6%（41/42）和94.1%（32/34），阴性预测值（NPV）和阳性预测值（PPV）分别为97.0%（32/33）和95.3%（41/43），诊断准确率为96.1%（72/76），见表3。

表3 NIS分类标准、AECG分类标准及LSGB检查诊断SS的诊断效能分析
讨论

SS以女性多见，本组研究中女男比例为20∶1，略高于既往研究的9∶1[12, 13]。SS可发生于各年龄段，但多在40~50岁发病[14]。本研究中，眼部及口腔症状及体征在SS组与非SS组间差异有统计学意义，提示我们应将这些项目纳入分类标准中。实际上，AECG分类标准已将这些项目纳入标准中。

本研究中，SS患者与非SS患者的自身抗体在组间比较差异无统计学意义，但是血清学抗体在新分类标准中仍考虑在内，主要是为了提高诊断的敏感度。既往研究提示，自身抗体在SS的诊断中虽特异度不高但敏感度较好[1]。2012ACR标准中包括RF阳性并且抗核抗体滴度≥1∶320项目，此项目并未包括在新分类标准中，主要因为本研究大部分RF阳性并且抗核抗体滴度≥1∶320的患者中，抗SSA或抗SSB或抗Ro-52抗体往往也是阳性的。抗着丝点抗体被认为与系统性硬化症的特殊类型CREST综合征密切相关，但也有研究提示抗着丝点抗体与SS诊断相关性高，尤其当抗着丝点抗体阳性，但抗dsDNA和抗Sm抗体阴性的情况下特异度更高，故建议应作为SS诊断的血清学特异度标志物[15]。因此，本研究亦将其纳入自身抗体项目。

近年研究发现，SS常合并甲状腺疾病，尤其是免疫性甲状腺疾病，其中最常见的类型是亚急性甲状腺炎[10, 11, 16]。本研究中，SS与非SS组合并免疫性甲状腺疾病情况比较差异有统计学意义，考虑到此项敏感度低，故仅列为附加项。

SS组LSGB阳性率明显高于非SS组，LSGB诊断特异度较高，误诊率仅为14.7%，但敏感度低，漏诊率高达31.0%。这些结果与Baeteman等[17]的研究结果相一致，在该研究中LSGB的诊断特异度甚至高达100%，但诊断敏感度仅为75.0%。综合权衡诊断敏感度和特异度，虽然LSGB检查对SS的诊断非常重要，但不应该作为单一诊断的金标准[18, 19]。AECG分类标准的诊断准确率仅为77.6%，误诊率和漏诊率分别为17.6%和26.2%，诊断效能并不优于使用LSGB作为单一诊断标准。

在3种诊断方法中，NIS分类标准对SS的诊断效能最高，同时具有较高的诊断敏感度和特异度，诊断敏感度和特异度均高于AECG分类标准，提示对于SS的诊断NIS分类标准优于AECG 分类标准。并且，该研究中NIS分类标准的阳性预测值及阴性预测值均高达95.0%以上，提示NIS分类标准对SS具有极好的诊断意义。本研究中，共纳入76例疑诊SS患者，根据NIS分类标准，仅16例(21.1%) 为4分需进一步行LSGB检查，对于积分为4分的患者，LSGB检查能有效诊断SS。因此，使用NIS分类标准，有80%的患者可避免有创的LSGB检查。

综上所述，NIS 分类标准优于AECG分类标准，具有更高的诊断效能。NIS积分小于4分及大于4分可分别用于排除及诊断SS，对于4分的患者，进一步行LSGB可明确诊断。

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