1951年，美国病理学家Jacob Churg和Lotte Strauss首先报道了Churg-Strauss综合征。1994年，Chapel Hill会议将其定义为一种累及呼吸道的大量嗜酸性粒细胞（Eos）浸润的肉芽肿性炎症和累及中等大小血管的坏死性血管炎，伴有哮喘和高Eos血症，故又名变应性肉芽肿性血管炎^[1]。2012年，Chapel Hill会议依据上述病理特征将其更名为嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）^[2]。EGPA属少见病，合并坏疽则更罕见。笔者检索了相关文献，仅发现国外报道的18例EGPA合并坏疽患者^{[3, 4, 5, 6, 7]}。我院于2015年5月收治了1例EGPA合并指端坏疽的患者，现将其报告如下，并结合文献进行分析。

一、我院EGPA合并坏疽患者临床资料的收集

我科于2015年5月诊治1例EGPA合并指端坏疽患者，其EGPA诊断符合1990年美国风湿病协会（ACR）制定的分类标准及2012年Chapel Hill会议的标准，收集其病史、体格检查、实验室及辅助检查、治疗、随访等资料。

二、文献检索

以“EGPA”或“Churg-Strauss综合征”或“变应性肉芽肿（性）血管炎”以及“坏疽”或“缺血” 为检索词，对以下数据库的相关论文进行检索：生物医学文献数据库（MEDLINE）、美国国家生物技术信息中心（NCBI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台，筛选出EGPA合并坏疽患者的临床资料进行总结。

一、我院EGPA合并指端坏疽患者的临床资料

1. 入院主诉及病史

患者男，48岁，因“间断发热2年，右手食指指端坏疽1周”于2015年5月21日入住我院风湿免疫科。患者于2013年6月无明显诱因出现发热，最高体温38.2℃，伴畏寒，于外院A急诊查血常规示白细胞10.1×10⁹/L，中性粒细胞0.71，分类未显示Eos，血小板89×10⁹/L。服用阿莫西林及加合百服宁后热退，但其后仍反复发热约38℃，每次持续4~6 h，发热时伴胸闷、气促、呼吸不畅，偶有咳嗽，无痰，双手掌及足掌水肿性红斑，压之褪色，伴瘙痒，轻微疼痛。2013年6月28日至7月5日于外院B住院，查白细胞正常，Eos 0.13×10⁹/L，Eos比例0.19，血小板58×10⁹/L，ESR 20 mm/h，CRP 53 mg/L，肺部CT未见异常，先后予多西环素、头孢美唑及左氧氟沙星抗感染及抗过敏等治疗，患者仍反复发热及出现皮疹，偶有咳嗽，且出现左下肢肿胀，复查白细胞11.6×10⁹/L，Eos 2.58×10⁹/L，Eos比例0.22，血小板55×10⁹/L。遂于同年7月15日至8月18日返回外院A风湿科住院，患者发热高峰较前升高，最高可达38.8℃，发热持续时间较前延长，持续6~8 h，发热时伴左侧头部闪电样疼痛，需服用解热镇痛药方能缓解，并出现咯血，查白细胞11.2×10⁹/L，Eos 5.15×10⁹/L，Eos比例0.46，血小板62×10⁹/L；骨髓穿刺及骨髓活组织检查（活检）示成熟Eos增多，未见肿瘤累及骨髓的明确证据，可见颗粒型巨核细胞，血小板不少；寄生虫检查均阴性；抗核抗体阳性1∶100（胞浆型），抗β2糖蛋白1抗体（抗β2GP1）20 U/ml（正常参考值＜20 U/ml）；血管彩色多普勒超声检查（彩超）示左侧股浅静脉、腘静脉、胫后静脉血栓形成（完全性阻塞）；胸部CT示双肺下叶后基底段炎症，左肺下叶后基底段结节10 mm×14 mm，考虑炎性病变，右肺上叶尖后段少量纤维灶，伴胸膜轻度增厚、黏连，右肺下叶内基底段小肺大疱（约9 mm×9 mm），心包少量积液，双侧胸腔少量积液；纤维支气管镜示右主支气管及各叶段支气管黏膜轻度充血，可见少量鲜红色血丝痰，未见新生物和异物，无活动性出血，镜下予充分止血；头部CT平扫+增强扫描示右侧上颌窦黏膜下囊肿；正电子发射计算机断层显像（PET-CT）示全身未见高代谢恶性肿瘤征象，右肺下叶基底段有斑片状影、大部分呈磨玻璃样改变，后缘代谢轻度增高（标准摄取值的最大值为4.6，平均值为2.6），考虑为炎症合并肺出血。该院予患者加强抗感染治疗，并予垂体后叶素止血，静脉滴注甲泼尼龙40~80 mg/d，丙种球蛋白20 g/d冲击治疗（共3 d）。经治疗后患者无发热、咯血，皮疹消退，左下肢肿胀减轻，复查血小板、Eos均正常，血管彩超示左侧腘静脉血栓小部分再通，左侧小腿后部腓肠肌肌腱静脉血栓形成（不完全阻塞），左侧股浅静脉、胫后静脉血栓大部分再通。出院诊断为“特发性高嗜酸性粒细胞综合征（HES）”，出院后予口服甲泼尼龙48 mg/d（共6周，其后每2周减4 mg/d，至8 mg/d维持），羟氯喹0.2~0.4 g/d，护胃及补钙等治疗。1个月后复查胸部CT示原双肺下叶斑片状渗出实变影及原左肺下叶后基底段结节明显吸收，心包积液及胸腔积液消失。患者一直规律服药及随诊，未出现特殊不适，但于2015年3月再次出现发热，最高体温39.5℃，口服磷酸奥司他韦后热退。同年4月其出现右下颌肿胀，双手掌再次出现皮疹，性状同前，并再次出现左下肢肿胀不适。4月16日至5月21日患者于外院C住院，查血常规示白细胞 16.5×10⁹/L，Eos 4.94×10⁹/L，Eos比例0.30，血小板82×10⁹/L；骨髓涂片示Eos比例增高，荧光原位杂交（FISH）检测示PDGFRA（4q12）、PDGFRB（5q32-33）基因正常；血液肿瘤免疫分型示Eos比例明显增高，表型成熟，未见白血病细胞；颈椎MRI平扫示颈椎退行性变，右侧上颌窦黏膜下囊肿；彩超示右颈部、右颌下、左侧腹股沟淋巴结可见（最大约5 mm×13 mm，边界清，内见少许血流信号）；血管彩超示左下肢股动脉粥样硬化，左腘静脉、胫后静脉血栓形成并闭塞；胃镜示慢性浅表性胃炎并糜烂；肠镜示直肠多发息肉、大肠炎，直肠病理活检示黏膜慢性炎症。住院期间口服甲泼尼龙8 mg/d及羟氯喹0.2 g/d，低分子肝素（0.4 ml/d）抗凝，前列地尔改善循环，克林霉素、环丙沙星抗感染。患者下颌及左下肢肿胀缓解，皮疹消退，但逐渐出现右手食指指端局部瘀黑、破溃，右手多个手指皮温降低伴青紫及麻木，伴右手臂闪电样疼痛，为进一步诊治遂入我科。患者既往无过敏性鼻炎、哮喘等病史，其余病史及家族史无特殊。

2. 入院诊治及随访

入院体格检查：体温37.1℃，脉搏102次/分，呼吸20次/分，血压117/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），右手食指末节指腹皮温下降，指尖皮肤破溃变黑，表面见一4 mm×6 mm结痂（见图1A），触之疼痛明显，伴迅速畏缩和躲避，右手食指、中指、无名指、小指皮温降低伴青紫，双下肢无肿胀、皮疹。血常规示Eos 2.79×10⁹/L，Eos比例0.22，血小板正常；尿常规正常；ESR、CRP正常；总胆固醇6.73 mmol/L，LDL-C 4.32 mmol/L，甘油三酯正常；抗核抗体1.135 S/CO，抗β2GP1-IgM 25.4 U/ml，抗心磷脂抗体（ACL）IgA＞31 U/ml（正常参考值0~15 U/ml），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、狼疮抗凝物及梅毒血清试验阴性；抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S及纤溶酶原活性无降低，血浆同型半胱氨酸及凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ活性无升高。血管彩超示双下肢及右上肢动静脉血流通畅，未见栓子；肌电图示右侧拇短展肌、小指展肌、肱二头肌、伸指总肌神经源性损害，C5~C8脊髓节段根性损害可能。诊断为EGPA合并指端坏疽，继发性抗磷脂抗体综合征（APS）。予静脉滴注甲泼尼龙（500 mg×3 d，80 mg×3 d，其后减量至60 mg/d）,予环磷酰胺0.8 g冲击治疗，以及予低分子肝素（0.4 ml/12 h）、前列地尔、阿司匹林、普瑞巴林及营养神经等治疗。经治疗后，患者右手臂神经痛减轻，复查Eos 0.01×10⁹/L，Eos比例0.002。治疗2周后患者出院，予其口服甲泼尼龙48 mg/d（6周后每周减4 mg/d，至8 mg/d维持），每月静脉滴注环磷酰胺0.8 g，华法林自1.5 mg/d逐渐加量至4.5 mg/d，使国际标准化比值（INR）维持在2~3，同时口服阿司匹林、阿托伐他汀、普瑞巴林以及胃药、营养神经和补钙药物等。治疗7周后，患者右手食指指尖破溃处已基本愈合（图1B），右手指皮温较前恢复，不再出现青紫，右手臂闪电样疼痛明显减轻，已停服普瑞巴林。第12周复查ACL-IgA 21.5 U/ml，抗β2GP1-IgM、IgG均正常。随访至撰稿日（2015年12月10日，治疗25周后）患者一般情况好，无不适，继续规律随诊及服药。

图1()

图1 该例EGPA合并指端坏疽患者右手外观图 A：食指指尖皮肤破溃变黑伴表面结痂；B：治疗7周后指尖破溃处已基本愈合

二、EGPA合并坏疽的文献检索结果

检索文献，至撰稿日，本例EGPA合并指端坏疽患者为国内报道的首例。国外报道的EGPA合并坏疽患者共18例，其中2013年法国血管研究小组报道了14例EGPA患者合并皮肤缺血坏疽，但无具体病例资料^[3]。另外4例患者有详细的临床资料，见表1^{[4, 5, 6, 7]}。

表1()

表1 EGPA合并坏疽患者临床资料统计表 序号 第一作者 性别 年龄(岁) EGPA临床表现 坏疽表现 实验室检查 其他辅助检查 确诊方法 治疗方法 转归及随诊 1 Ferenczi K[4] 男 53 哮喘病史、外周神经病变、鼻窦炎 右手指端坏疽 血Eos增多，C-ANCA（-）、 P-ANCA（-）、抗磷脂抗体（+）a 胸部CT示肺左下叶非特异性磨玻璃影及左肺底部5mm结节；皮肤活检示血管中心及间质皮肤多种炎性细胞浸润 病史+临床表现+实验室检查+CT+活检 泼尼松、环磷酰胺、华法林病情稳定，逐渐好转 2 Lockwood CM[5] 女 60 无描述 左手食指、中指、无名指指端坏疽及右手小指指端坏疽 无描述 无描述 无描述 泼尼松龙、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、人源化 抗CD18单克隆抗体(抗CD18)抗CD18治疗1周后坏疽面积缩小，治疗60d后指端均恢复正常 3 Sharma BK[6] 女 35 鼻窦炎，左腿紫癜，外周神经病变 左手指端坏疽 C-ANCA（-）、P-ANCA（+） 胸部CT示双肺磨玻璃影；鼻窦CT示慢性鼻窦炎；肺活检示白细胞破碎性血管炎，肉芽肿形成，血管外Eos浸润 病史+临床表现+CT+活检 泼尼松龙、物理治疗、左手指端截肢手术 病情稳定，逐渐好转 4 Naschitz JE[7] 男 53 哮喘病史、鼻窦炎、游走性肺浸润、外周神经病变、心肌病、紫癜 足坏疽 血Eos增多、P-ANCA（+）、镜下血尿 皮肤活检示白细胞破碎性小血管炎 病史+临床表现+实验室检查+活检 大剂量激素 足坏疽缺血进展，患者治疗无效，死亡 a基线阳性，12周后未复查

表1 EGPA合并坏疽患者临床资料统计表

EGPA临床可分为3期，包括前驱期或变态反应期（主要表现为呼吸道过敏性疾病）、Eos组织浸润期（主要表现为外周血Eos增多及Eos浸润器官如肺、心脏和胃肠道）和系统性血管炎期（主要是坏死性血管炎表现如紫癜、周围性神经病变和血管内外肉芽肿形成等）^[8]。此3期无明显界限。根据国内2个单中心较大宗研究的结果，EGPA患者最常见临床表现依次为：全身不典型症状（96%，如发热、全身不适、体质量减轻等）、哮喘（78%~96%）、不同程度肺部受累（60%~70%）、周围神经受累（70%~73%）、鼻窦炎（57%~72%）、皮肤表现（57%~60%）、变应性鼻炎（28%~61%）^{[9, 10]}。本例患者为中年男性，表现为反复发热（抗感染治疗无效）、皮疹、游走性肺浸润伴肺出血、上颌窦黏膜下囊肿、周围神经病变、手指血管炎，且外周血Eos显著增多、激素治疗有效。根据1990年美国风湿病协会制定的分类标准可确诊EPGA^[2]。本例患者外周血Eos＞1.5×10⁹/L，病程中曾被误诊为HES，但HES以中枢神经系统受累为主，极少出现血管炎，且Eos计数更高，多超过100×10⁹/L，对激素反应差或难减量，通常需要使用伊马替尼、羟基脲、长春新碱等化学治疗药物进行治疗^[11]。结合病史、临床表现、实验室检查及辅助检查，本例患者可排除与高Eos血症相关的血液系统肿瘤（与Eos血症及PDGFRA、PDGFRB等基因异常相关的髓系和淋巴系肿瘤、慢性Eos性白血病）、感染性疾病（尤其寄生虫感染）、变态反应性疾病、实体肿瘤及Eos胃肠炎等^[11]。

EGPA容易合并动静脉血栓。Eos本身储存及释放组织因子，同时增多的Eos中含有膜基础蛋白（MBP）、Eos阳离子蛋白（ECP）和Eos过氧化物酶（EPOx）等多种参与内皮细胞损伤、血小板激活、凝血途径激活等特殊分子。MBP/ECP能抑制Ⅻ因子的活性，可降低纤维蛋白溶酶的产生从而抑制纤溶；可直接或通过刺激血小板释放因子4间接阻断硫酸乙酰肝素及未能与抗凝血酶结合的外源性肝素，导致Ⅹ因子顺利活化并生成凝血酶；还可以阻止血栓调节蛋白介导的蛋白C活化，从而使活化的蛋白C不能抑制Ⅴ因子和Ⅷ因子。EPOx可刺激内皮细胞暴露组织因子，后者通过激活因子Ⅶ而激活因子Ⅹ^[12]。2015年，由欧美6个国家专家组成的EGPA共识工作小组提出了22条建议，指出EGPA患者合并静脉血栓栓塞事件和肺栓塞的处理应遵循血栓栓塞性疾病的一般处理准则^[13] 。法国血管研究小组报道了1985~2006年232例EGPA患者，其中有8%发生静脉血栓栓塞^[14]。一项荟萃分析纳入了1951~2009年PubMed、EMBASE和Google上检索到的EGPA合并血栓形成病例共718例，发现EGPA可合并急性心肌梗死、脑梗死、主动脉血栓、视网膜动脉血栓、深静脉血栓、肠系膜动静脉血栓、颅内静脉窦血栓等，其中EGPA合并动脉血栓栓塞的发生率为3%~19%，合并静脉血栓栓塞为6%~30%^[12]。本例患者抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S及纤溶酶原活性无降低，血浆同型半胱氨酸及凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ活性无升高，可排除遗传性易栓症。本例患者抗β2GP1-IgM升高，第12周复查恢复正常；ACL虽然于第12周升高，但为IgA型，而非IgG/IgM型，不符合诊断APS的实验室标准。然而考虑到本例患者先后2次形成下肢深静脉血栓，反复血小板减少，符合诊断APS的2项临床标准，且EGPA合并血小板减少极少见，因此，仍考虑诊断为EGPA合并APS。

值得注意的是，本例EGPA患者还合并少见的指端缺血坏疽，检索文献，国内尚无同类报道。2013年法国血管研究小组报道的383例EGPA患者中缺血坏疽仅见于皮肤（14例，4%，但无具体病例资料）^[3]。有详细病例资料的4例患者中，2例接受激素、免疫抑制剂、抗凝等治疗后好转，1例行指端截肢手术后好转，1例因足坏疽进展而死亡，提示EGPA合并坏疽应及早治疗，以改善患者预后。本例患者诊治初期抗凝治疗不足，指端坏疽进展，其后给予华法林抗凝治疗（INR调至2~3），坏疽明显好转。此外，黏附分子CD18是介导白细胞附着于血管内皮的重要分子，人源化抗CD18单克隆抗体（无加抗凝治疗）曾成功治疗1例EGPA合并多发性指端坏疽的患者（表1病例2），提示严重病例可试用该药物^[5]。

综上所述，Eos显著增多伴肺受累、周围神经病变、皮疹等多器官系统损害以及血管炎时需考虑EGPA。EGPA虽易合并动静脉血栓形成，但合并坏疽罕见，需注意排除遗传性易栓症及APS等获得性易栓症，且需及早治疗。

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本文献在全文中的定位：

... 的坏死性血管炎，伴有哮喘和高Eos血症，故又名变应性肉芽肿性血管炎^[1]。2012年，Chapel Hill会议依据上述病理特征将其更名为嗜酸性肉芽肿性多

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... l Hill会议依据上述病理特征将其更名为嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）^[2]。EGPA属少见病，合并坏疽则更罕见。笔者检索了相关文献，仅发现国

... 、激素治疗有效。根据1990年美国风湿病协会制定的分类标准可确诊EPGA^[2]。本例患者外周血Eos＞1.5×10⁹/L，病程中曾被误诊为HES，但HES以中枢神

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... 更罕见。笔者检索了相关文献，仅发现国外报道的18例EGPA合并坏疽患者^{[3, 4, 5}

... 血管研究小组报道了14例EGPA患者合并皮肤缺血坏疽，但无具体病例资料^[3]。另外4例患者有详细的临床资料，见

... 的383例EGPA患者中缺血坏疽仅见于皮肤（14例，4%，但无具体病例资料）^[3]。有详细病例资料的4例患者中，2例接受激素、免疫抑制剂、抗凝等治

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... 现国外报道的18例EGPA合并坏疽患者^{[3, 4, 5, 6}

... 另外4例患者有详细的临床资料，见表1^{[4, 5, 6}

... Ferenczi K^[4]

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... Lockwood CM^[5]

... 提示严重病例可试用该药物^[5]。

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... ^{[4, 5, 6, 7]}。

... Sharma BK^[6]

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... ^{5, 6, 7]}。我院于2015年5月收治了1例EGPA合并指端坏疽的患者，现将其报告如下

... ^{5, 6, 7]}。

... Naschitz JE^[7]

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... 坏死性血管炎表现如紫癜、周围性神经病变和血管内外肉芽肿形成等）^[8]。此3期无明显界限。根据国内2个单中心较大宗研究的结果，EGPA患者最

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... 70%~73%）、鼻窦炎（57%~72%）、皮肤表现（57%~60%）、变应性鼻炎（28%~61%）^{[9, 10]}。本例患者为中年男性，表现为

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... 现（57%~60%）、变应性鼻炎（28%~61%）^{[9, 10]}。本例患者为中年男性，表现为反复发热（抗感染治疗无效）、皮疹、

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... ，通常需要使用伊马替尼、羟基脲、长春新碱等化学治疗药物进行治疗^[11]。结合病史、临床表现、实验室检查及辅助检查，本例患者可排除与高

... 性疾病（尤其寄生虫感染）、变态反应性疾病、实体肿瘤及Eos胃肠炎等^[11]。

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... 。EPOx可刺激内皮细胞暴露组织因子，后者通过激活因子Ⅶ而激活因子Ⅹ^[12]。2015年，由欧美6个国家专家组成的EGPA共识工作小组提出了22条建议，

... ，其中EGPA合并动脉血栓栓塞的发生率为3%~19%，合并静脉血栓栓塞为6%~30%^[12]。本例患者抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S及纤溶酶原活性无降低，血浆同

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... 脉血栓栓塞事件和肺栓塞的处理应遵循血栓栓塞性疾病的一般处理准则^[13] 。法国血管研究小组报道了1985~2006年232例EGPA患者，其中有8%发生静脉

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... 血管研究小组报道了1985~2006年232例EGPA患者，其中有8%发生静脉血栓栓塞^[14]。一项荟萃分析纳入了1951~2009年PubMed、EMBASE和Google上检索到的EGPA合并