柿蒂属于理气药，为止呃要药，凡是胃气上逆所致呃逆均可应用，历代经典方中有柿蒂汤(《济生方》)、丁香柿蒂汤(《症因脉治》)。现代大量的文献也证实柿蒂显著的抑制呃逆的功效、包括对肿瘤化疗药物、脑中风等原因引起的顽固性呃逆的治疗作用，且疗效较好[1]。20世纪70和80年代发现柿蒂水提液具有抗心律失常、镇静作用以及抗惊厥的作用。早期的研究表明0.5%的柿蒂水提液具有明显的抗室性快速性心律失常的作用，包括对抗氯仿、氯化钡、哇巴因以及乌头碱诱发的室性心律失常[2]。但是,是何种成分和如何发挥抗心律失常作用，目前均不太明了。为此，我们对柿蒂抗心律失常的有效成分进行初步研究。
材料与方法一、提取柿蒂的方法
柿蒂为市售药物，正丁醇、氯化钡均为分析纯，购自温州市金山试剂公司。氯化钡临用前配置。称取100 g柿蒂，将其粉碎成粉，称取10.5 g，加入双蒸水50 ml，煮沸加热15 min，冷却后取上清液；重复上述过程2次，将3次所得的上清液合并(记为：水提液)，定容至150 ml。吸取50 ml水提液，加入20 ml正丁醇，震荡24 h，静止分层，吸取上清液，同样方法萃取4次，将所得上清液合并，氮气吹干，加入双蒸水调至相当于生药3.5 g/ml(记为：提取物1)备用。另将萃取后残留液体浓缩成水溶液3.5 g/ml(记为：提取物2)。
二、快速性心律失常大鼠模型的制备
采用经典的氯化钡诱导方法制备快速性心律失常大鼠模型。200～250 g雄性SD大鼠30只。大鼠用水合氯醛按350 mg/kg体质量腹腔注射麻醉，固定于加热板上 (37℃) ，将心电图电极插入大鼠的皮下，连接心电图机，设定走速为25 mm/s，电压幅度为1 mV。按0.1 ml/100 g舌下静脉注射生理盐水作为对照描记心电图。5 min后，按0.1 ml/100 g舌下注射 0.75%的氯化钡溶液，诱导快速性室性心动过速模型，并持续描记心电图，以反复出现阵发性或持续性心动过速型、或出现不典型心电图作为制模成功。将制备成功的快速性心律失常模型大鼠随机分为柿蒂水提液组、柿蒂提取物1组、柿蒂提取物2组、利多卡因对照组共4组，每组5只。
三、给药干预及心电图数据提取
快速性室性心动过速模型成功后描记5 min，同样按照0.1 ml/100 g，柿蒂水提液、提取物1、提取物2或利多卡因 (20 mg/kg) 舌下静脉注射。注射后描记心电图15 min，在5、10和15 min时分别提取5 s范围内的心电图数据的平均值，加以统计。组间比较将心电图各项指标数据除以自身的正常值，转换成变化百分率，然后比较各组间差异
四、 统计学处理
数据以
±s表示，自身对照采用配对t检验进行分析；组间以生理盐水组作为底数，氯化钡、
利多卡因和柿蒂提取物给药后的心电图转换成相应
的百分比，采用独立样本t检验分析。P＜0.05为
差异有统计学意义。
一、柿蒂水提液对氯化钡诱导大鼠心律失常的影响
柿蒂水提液对正常大鼠的心律并无太大的影响。柿蒂水提液(相当于生药3.5 g/kg)对大鼠氯化钡引起的心律失常具有轻微的拮抗作用(图1，表1)，抑制时间并不持久，不能有效抑制氯化钡诱导的快速性心律失常，同时增加剂量时出现了中枢抑制并死亡。
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图1 柿蒂水提液对氯化钡所致SD大鼠室性快速性心律失常的影响 |
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表1 柿蒂水提液对氯化钡诱导大鼠的心律失常的抑制效果(±s)
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二、柿蒂提取物和利多卡因对氯化钡引起大鼠心律失常的影响比较
柿蒂提取物1(相当于生药3.5 g/kg)有明显的抗氯化钡所致大鼠快速性室性心律失常的作用； 然而柿蒂提取物2(相当于生药3.5 g/kg)则无明 显的抗心律失常的作用；利多卡因给药后在5 min内即能显著抑制室性心动过速，使之恢复正常 (表2) 。柿蒂提取物1的效果与利多卡因的效果相当，均能在给药15 min后抑制室性心动过速 (见图2) 。
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表2 各组对氯化钡引起大鼠心律失常的影响(±s)
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图2 柿蒂提取物1和提取物2与利多卡因抗心律失常作用比较 |
三、柿蒂提取物1与利多卡因对氯化钡所致大鼠心律失常作用的比较
柿蒂提取物1抗心律失常的主要指标经百分比转换后，进行组间比较。结果显示，利多卡因和柿蒂取物1组大鼠注射氯化钡后造成的快速性心率失常并无明显差别；利多卡因和柿蒂提取物1均能降低心率和R波波幅。此剂量下柿蒂提取物1的作用与20 mg/kg的利多卡因的抗心律失常作用相当，对室性心动过速的高电压有更明显的抑制作用(表3)。
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表3 柿蒂提取物1与利多卡因抗心律失常作用的比较 |
柿蒂的多种成分包括硬脂酸、软脂酸、琥珀酸、香草酸、山奈酚、三叶豆苷、金丝桃(糖)苷、β-谷固醇、β-谷固醇-β-D-葡萄糖苷、木栓酮、齐墩果酸、乌苏酸和19β- 羟基乌苏酸、19α,24-二羟基乌苏酸、齐墩果酸、24-羟基齐墩果酸、熊 果酸、没食子酸、没食子酸乙酯、槲皮素、白桦酸和马尾柴酸[3, 4, 5]。
本文对柿蒂的水提液的治疗效果进行研究并与利多卡因的效果进行比较，发现柿蒂的水提液对氯化钡诱导的室性心律失常有明显的治疗作用，水提液经正丁醇提取物1含有明显治疗效果的成分。目前有文献报道槲皮素具有抗心律失常的作用，其本身也具有致心律失常的作用 [6, 7, 8, 9]。 但是槲皮素不溶于水，溶于冰醋酸。如前述我们的发现柿蒂抗心律失常的有效部分存在于其水提取液中， 提示槲皮素不可能是柿蒂抗心律失常的主要部分。因此，推测柿蒂提取物可能存在另外一种或几种抗心律失常成分。
结合本文和以往研究结果，由于氯化钡抑制钠-钾泵导致细胞内高钠低钾，通过钠-钙交换导致细胞内钙增加，于是诱发振荡性后电位使自律性增加。柿蒂提取物1对之有效抑制，提示柿蒂抗心律失常有效部分可能与细胞内外钙平衡或钠平衡有关，具体机理有待进一步研究。
柿蒂水提液提取物1(相当于生药3.5 g/kg)有明显的抗氯化钡所致大鼠快速性室性心律失常的作用，然而柿蒂水提液提取物2(相当于生药3.5 g/kg)则无明显的抗心律失常的作用，但抗心律失常时并未出现中枢抑制或呼吸抑制作用，提示柿蒂的抗心律失常的有效部分在水提液正丁醇提取部分的水溶液中而非沉淀部分，并且柿蒂的抗心律失常成分与中枢抑制性成分不在同一部分。
综上所述，柿蒂的提取物对室性心律失常有明显的治疗作用，但具体成份不清楚，有待进一步研究。
| [1] | 王建涛, 胡广春, 盛英科, 吕春光. 承气柿蒂汤治疗重型颅脑损伤后顽固性呃逆. 中国中西医结合外科杂志, 2006, 12(5): 501.( 1) |
| [2] | 张阳, 沈丽娟, 王长谦, 刘金保, 杨光筠, 李晓红, 叶兴丽, 史纯莲, 李国辉. 盐酸戊乙奎醚治疗乌头碱中毒所致心律失常的体会. 新医学, 2011, 42(9): 601-602.(1) |
| [3] | Matsuura S, Iinuma M. Studies on the constituents of the useful plants. IV. The constituents of calyx of Diospyros kaki. Yakugaku Zasshi, 1977, 97(4): 452-155. (1) |
| [4] | 张晓凯. 柿蒂活性成分的研究. 湖北中医学院, 2008.(1) |
| [5] | 潘旭, 具敬娥, 贾娴, 李范钟. 柿蒂化学成分的分离与鉴定. 沈阳药科大学学报, 2008, 25 (5): 356-359.(1) |
| [6] | 谢金东, 涂春香, 陈继承, 张文杰. 丁香柿蒂汤及其拆方对小鼠离体小肠收缩活动的影响. 福建中医学院学报, 2010, 20(4): 36-38.(1) |
| [7] | 裴天仙, 徐长庆, 李滨, 张卓然, 高秀香, 于靖, 李鸿珠, 杨宝峰. 槲皮素对阿霉素致小鼠心肌损伤的保护作用及其机制. 药学学报, 2007, 42 (10): 1029-1033.(1) |
| [8] | 谢梅林, 顾振纶, 钱曾年. 槲皮素对在体大鼠心肌缺血再灌性心律失常的保护作用. 中国药理学与毒理学杂志, 1991, 5(2): 90-92.(1) |
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