, Hu Yunxin, Zhong Shuisheng, Bao Zeyan, Yang Hui, Pan Mengqiu, Kuang Zuying, Ye Jinlong 桥本脑病是一种少见的、以甲状腺自身抗体升高、持续性或波动性神经和精神功能异常为特征的疾病。临床上将一大类由于免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的脑部疾病称为自身免疫性脑炎，并将桥本脑病列为其中非肿瘤性特异性抗原抗体相关性脑炎中的一种[1, 2, 3, 4]。临床上我们应注意对这一类脑病的识别与诊断，对以边缘系统症状起病的患者除考虑常见的自身免疫性脑炎外还需注意桥本脑病的可能。本文报道1例以突发记忆力下降为主要临床特点、最后诊断为桥本脑病的患者，以提高对该病的认识。
病例资料一、主诉及病史
患者女，28岁，因突发记忆力下降3 d于2016年1月19日入我院。患者1月16日早晨起床后无明显诱因突发记忆力下降，表现为不记得去上班，被其主管在宿舍找到后与其交流并发现其不记得刚刚做过的事情、说过的话，不记得近期工作地点的变动及周围同事人员的变化，出门不知道回到自己的房间，而且对近2～3个月发生的事情记忆模糊，但对3个月前的事情记忆清晰。随后患者与同事一起回单位上班，同事曾在其宿舍发现有呕吐物，至单位后其再次呕吐胃内容物1次，并诉有头痛、头晕、耳鸣，同事遂将其送至当地医院就诊，考虑为食物中毒。住院检测患者胆碱酯酶未见异常，予维生素B6、能量等补液支持治疗，3 d后其头痛、头晕减轻，但记忆力下降未见好转，为明确诊治于1月19日晚转入我院。
二、体格检查
入院时体温36.5 ℃、脉搏76次/分、呼吸19次/分、血压112/65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。内科体格检查未见异常。神经系统检查示近期记忆力明显减低，远期记忆力正常，注意力、定向力减低，计算力、理解力正常，简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分24分，提示存在认知功能障碍，短时记忆力较差；蒙特利尔认知评估量表(MOCA)评分20分，提示存在认知功能损害，记忆力、定向力较差；阿尔茨海默病评定量表认知部分(ADAS-Cog)评分16.6分；严重损害量表(SIB)评分96分；神经精神科问卷(NPI)提示无明显精神问题。汉密尔顿焦虑量表(HAMA)提示无焦虑；汉密尔顿抑郁量表(HAMD)提示无抑郁。其余神经系统检查未见异常。
三、实验室及辅助检查
三大常规均正常。肝功能示ALT 64.6 U/L(本院正常参考值0～41 U/L ) 、AST 50.1 U/L (0～37 U/L) ；抗核抗体阳性1∶ 320均质型 (＜1∶ 100) 。甲状腺功能T3 1.03 nmol/L(1.3～3.1 nmol/L)，FT3 2.47 pmol/L(3.1～6.8 pmol/L)，T4 94.20 nmol/L(66～181 nmol/L)，FT4 16.42 pmol/L (12～22 pmol/L)，TSH 2.43 mIU/L(0.27～4.2 mIU/L)。甲状腺抗体检查示抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)＞1 300 IU/mL(＜60 IU/mL)，抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)72.6 IU/mL(＜60 IU/mL)，抗甲状腺微粒体抗体(TM-Ab)5.4 ng/mL(＜3.0 ng/mL)，促甲状腺素受体抗体(TR-Ab)＜0.3 IU/L(＜1.75 IU/L)。血自身免疫性脑炎抗体、抗可提取性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体、疱疹病毒抗体、风疹病毒抗体与巨细胞病毒抗体均阴性；RF、ESR、抗O均正常；甲胎蛋白、癌胚抗原、人绒毛膜促性腺激素(HCG)均阴性；乳酸、铜蓝蛋白均正常。
甲状腺彩色多普勒超声检查(彩超)示甲状腺形态、大小正常，包膜完整，内部回声分布欠均匀，双侧甲状腺可探及较丰富血流信号；双侧颈动脉周边有增大淋巴结声像。妇科彩超正常。普通脑电图、蝶骨电极脑电图检查正常。颅脑MRI平扫+弥散加权成像(DWI)示双侧颞叶内侧、右侧基底节区及右侧小脑半球多发斑片状长T1、T2异常信号，液体衰减反转恢复序列(FLAIR)呈高信号(图1A、B)，DWI呈高信号(图1E、F)，表观弥散系数(ADC)呈低信号，右侧基底节病变区ADC值为(0.546±0.032)×10-3 mm2/S，左侧基底节正常脑实质ADC值为(0.712±0.029)×10-3 mm2/S，右侧较左侧明显降低，考虑需排除脑炎可能；磁共振波谱(MRS)示双侧海马病变区N-乙酸门冬氨酸(NAA)峰不同程度下降，胆碱峰轻度升高；双侧均可见升高的乳酸峰，以右侧明显，同时右侧可见脂质峰，左侧NAA与肌酸比值为0.92、右侧为1.23，左侧胆碱与肌酸比值为1.21、右侧为1.24，提示存在神经元损伤、缺氧坏死等改变；动脉自旋标记MRI(ASL-MRI)示双侧海马区对称性异常高灌注，双侧额顶叶区无明显异常灌注(图1I、J)。
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图1 该例桥本脑病患者颅脑影像学表现 A、B：治疗前头颅MRI-FLAIR示双侧海马、颞叶内侧、右侧基底节区及右侧小脑半球多发斑片状高信号；C、D：治疗7 d后头颅MRI-FLAIR示双侧海马、颞叶内侧右侧基底节区、右侧小脑半球多发病灶明显缩小；E、F：治疗前头颅DWI示双侧海马DWI高信号，ADC低信号；G、H：治疗7 d后头颅DWI示原双侧海马DWI图高信号、ADC低信号影现已转为偏等信号影；I、J：治疗前ASL-MRI示双侧海马区对称性异常高灌注；K、L：治疗7 d后ASL-MRI示原双侧海马区对称性异常高灌注现象消失，转为与邻近脑组织相仿 |
腰椎穿刺压力为120 mm H2O(1 mm H2O=0.009 8 kPa)；脑脊液细胞计数4×106/L，淋巴细胞79%，激活淋巴细胞2%，单核细胞9%，激活单核细胞10%，提示为异常脑脊液细胞学表现，细胞学呈淋巴-单核细胞反应型，以淋巴细胞为主；脑脊液蛋白0.32 g/L，葡萄糖、氯均正常；细菌、结核涂片正常；脑脊液疱疹病毒、风疹病毒与巨细胞病毒抗体均阴性；脑脊液自身免疫性脑炎抗体均阴性。
四、治疗及预后
入院2 d内完善各项辅助检查，暂未予患者特殊治疗，入院第3日给予患者地塞米松10 mg/d静脉滴注，共4 d，患者病情无加重，但记忆力无明显好转。入院第7日抗甲状腺抗体结果报回后即予患者甲泼尼龙1 000 mg/d冲击治疗，3 d后改为500 mg/d 治疗2 d，随后再改为240 mg/d 治疗2 d，治疗1周后患者记忆力明显好转，综合患者各项检查结果及治疗效果，明确诊断为桥本脑病、桥本甲状腺炎。复查MMSE评分30分、MOCA评分23分、ADAS-Cog评分11.2分、SIB评分99分。复查头颅MRI示双侧颞叶内侧、双侧海马、右侧基底节区、右侧小脑半球多发斑片状稍长T1、T2异常信号，FLAIR呈高信号，信号大致同前，病灶明显缩小(图1C、D)。复查头颅DWI示原双侧海马、右侧基底节区、右侧小脑半球多发高信号影已改变为偏等信号，弥散受限情况已消失(图1G、H)。ASL-MRI示双侧海马区无异常高灌注(图1K、L)。将甲泼尼龙改为24 mg口服维持治疗并嘱患者出院。出院2周后复诊MMSE评分29分、MOCA评分26分、ADAS-Cog评分5.6分、SIB评分92分。其姐妹陪同复诊的同时也进行了认知量表评定作为参照，结果为MMSE评分29分、MOCA评分28分、ADAS-Cog评分4.8分、SIB评分96分。对照患者认知量表评定结果显示其认知功 能基本恢复正常。其后继续口服甲泼尼龙24 mg/d， 随访2个月，患者有关生活细节的记忆力基本正常，但对数字的记忆及运用能力较发病前降低，工作能力下降
讨 论1966年Lord Brain 报道了1例49岁中年男性，既往有桥本甲状腺炎病史，出现波动性意识障碍、幻觉、认知功能下降和卒中样发作，检查发现其甲状腺功能(T3、T4)降低，抗甲状腺抗体升高，经激素和甲状腺素治疗后好转，此后这种有自身免疫性甲状腺疾病、抗甲状腺抗体阳性的对激素治疗敏感的脑病，被称为桥本脑病。其后国内外陆续出现关于此病的报道，临床表现以认知功能障碍和行为改变最为明显，其他常见的表现有精神症状、癫痫、卒中样发作、肌阵挛、震颤、步态不稳等。
桥本脑病的发病机制尚未清楚，主要有以下观点，一种观点示该病是自身免疫介导的中枢神经系统血管炎；另一种观点为抗神经元自身抗体学说[5, 6]。另外，有学者认为桥本脑病与脱髓鞘相关，血管床内皮细胞完整性的破坏也是导致桥本脑病患者脑脊液蛋白水平、细胞数升高的原因[7]。桥本脑病目前尚无统一的诊断标准，临床上依然采用Peschen等于1999年提出的诊断标准：包括难以解释的反复发作的肌阵挛、癫痫大发作、神经心理精神异常或局灶性神经功能缺损，并且包括以下5项中的至少3项：①脑电图异常；②甲状腺自身抗体水平升高；③脑脊液蛋白水平升高或出现寡克隆区带；④激素治疗有效；⑤不明原因的头颅MRI异常。本例患者以突发记忆力下降为主要临床特点，血TPO-Ab、TG-Ab、TM-Ab升高，头颅MRI可见双侧海马对称性异常病灶并符合炎性改变特点，大剂量激素治疗有效。结合上述诊断标准，能够确诊桥本脑病。患者的甲状腺功能及甲状腺彩超检查支持其合并桥本甲状腺炎的诊断。
对于以海马、颞叶内侧受损起病的青年女性桥本脑病患者，需与边缘叶脑炎相鉴别。本例进行了血及脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测，均未见异常，行妇科彩超检查亦未见异常，均不支持边缘叶脑炎的诊断。患者的免疫学检查示抗核抗体阳性1∶ 320，脑脊液细胞学检查示激活淋巴细胞2%、激活单核细胞10%，此两者均属免疫活性细胞，其比例的增高往往提示脑内存在异常免疫反应[2]。这些指标的异常亦提示免疫相关性疾病的可能，故在诊断尚未明确之前及早进行免疫干预治疗对阻止疾病进展、降低后遗症发生率有重要的作用，本例即在应用甲泼尼龙冲击治疗后症状逐渐好转。
国内曾有学者对5例桥本脑病患者进行影像学分析，发现3例有脑内异常改变，均表现为深部白质内斑点状异常信号，同时伴脑内其他部位多发斑片状病变，灰、白质均受累，主要累及基底节核团、海马和扣带回[7]。本例颅脑病变主要累及双侧海马，但在右侧基底节、右侧小脑半球深部亦可见斑片状异常信号，与上述报道的影像学特点相符，MRS结果也与国内同类报道相似[4]。影像学为桥本脑病发病机制的研究提供了新的思路，患者颅脑MRS中乳酸峰、脂质峰的出现提示患者体内存在细胞缺血、缺氧坏死及无氧糖酵解，这种表现可能在桥本脑病诊断及发病机制的研究中具有一定的意义。另外，患者颅脑早期DWI呈高信号、ADC值降低，提示水分子弥散受限，推测早期ADC值降低与疾病初期免疫反应所致缺血、缺氧而引发的细胞毒性水肿有关[3]。随着治疗后病情的恢复，患者颅脑DWI高信号逐渐减弱，ADC值恢复正常，提示细胞毒性水肿在桥本脑病发病过程中可能有重要的作用。
笔者检索国内外文献，未发现对桥本脑病进行ASL-MRI研究的报道。本例ASL-MRI示双侧海马区对称性异常高灌注，经治疗后好转。ASL-MRI高灌注的存在提示患者大脑局部血流量的增加，提示血管炎性机制参与发病过程。另外，患者的普通脑电图、蝶骨电极脑电图检查均正常，这与既往学者报道的几乎所有桥本脑病患者均伴有脑电图异常改变的结论不同，考虑可能与本例患者病灶局限且位置较深有关。另外本例患者没有弥漫性脑损害的特点也进一步支持血管炎性机制可能是其桥本脑病的发病机制的观点。
| [1] | 王得新,刘磊. 自身免疫性脑炎现代概念与分类. 中国实用内科杂志, 2012, 32(11):824-825.( 1) |
| [2] | Peschen-Rosin R, Schabet M, Dichgans J. Manifestation of Hashimotos encephalopathy years before onset of thyroid disease. Eur Neurol, 1999, 41(2):79-84.(2) |
| [3] | Newman MP, Blum S, Wong RC, Scott JG, Prain K, Wilson RJ, Gillis D. Autoimmune encephalitis. Intern Med J, 2016, 6(2):148-157.(2) |
| [4] | Su TH, Jin EH, He W. Hashimoto encephalopathy: a case report with proton MR spectroscopic findings. Chin Med J (Engl), 2011, 124(20):3420-3422.(2) |
| [5] | 吴江. 神经病学. 2版.北京:人民卫生出版社,2010:240.(1) |
| [6] | Monti G, Pugnaghi M, Ariatti A, Mirandola L, Giovannini G, Scacchetti S, Nichelli P, Meletti S. Non-convulsive status epilepticus of frontal origin as the first manifestation of Hashimoto's encephalopathy. Epileptic Disord, 2011, 13(3):253-258.(1) |
| [7] | 陈楠,秦文,齐志刚,刘佳宾,李坤成. 桥本脑病的MRI特点. 中华放射学杂志, 2010, 44(8):789-793. (2) |