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  新医学  2016, Vol. 47 Issue (7): 425-429  DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2016.07.001
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引用本文 

胡菊香, 郑蓉, 周宇. 非编码RNA与炎症性肠病关系的研究进展[J]. 新医学, 2016, 47(7): 425-429. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2016.07.001.
Hu Juxiang, Zheng Rong, Zhou Yu. Research progress of the relationship between non-coding RNA and inflammatory bowel disease[J]. Chinese Journal of Ship Research, 2016, 47(7): 425-429. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2016.07.001.

基金项目

2014年国家自然科学基金项目(81470824)

通讯作者

周宇,医学博士,教授,主任医师,博士研究生导师,博士后合作导师,消化内科学科带头人。现任广东医科大学内科学和诊断学教研室主任、广东医学院附属医院大内科、消化内科和消化内镜中心主任。任广东省消化病学会常委和消化内镜学会委员、湛江市消化病学会主任委员和消化内镜学会副主任委员;广东省医师协会消化内科、消化内镜和内科学等分会常委;广东省抗癌协会肿瘤内镜学专业常委。从事消化系统疾病临床诊治近30年,擅长于消化系统常见病、危重病和疑难病的诊治,特别擅长开展消化内镜诊疗技术。近年除开展常规消化内镜诊疗技术外,还开展消化道肿瘤的黏膜切除术(EMR)及黏膜下剥离术(ESD)、经口内镜肌切开术(POEM)、内镜下经食管黏膜下隧道肿物剥除术(STER) 、内镜下胃固有肌层肿物全层摘除穿孔修补术、消化道吻合口狭窄内镜下切开术等内镜治疗技术。共主持国家、省厅级科研课题共10多项,其中国家自然科学基金面上项目2项,广东省自然科学基金课题3项,广东省社会发展项目1项,第二负责人参与国家自然科学基金面上项目1项。已发表科研论文50多篇,其中近3年发表SCI论文16篇,以第一作者或通讯作者发表的SCI论文14篇。近年主要从事非编码RNA与消化系统疾病的研究工作。重点研究miRNA和lncRNA与炎症性肠病和大肠癌的关系。E-mail: ahdg2005@126.com

文章历史

收稿日期: 2016-01-06
非编码RNA与炎症性肠病关系的研究进展
胡菊香, 郑蓉, 周宇     
524000 湛江,广东医科大学附属医院消化内科
摘要: 炎症性肠病(IBD)是慢性复发性或进行性发展的炎症性疾病,通过遗传、环境因素和黏膜免疫系统之间的复杂作用而发生、发展,可累及整个胃肠道,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。非编码RNA 是指不能翻译为蛋白质的功能性RNA 分子,其中常见的具有调控作用的非编码RNA包括微小RNA(miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)及小分子干扰RNA(siRNA)。近年来大量研究表明非编码RNA在IBD的发生、发展中起着重要的作用。该文主要对上述三种常见非编码RNA在IBD中的研究进展作一综述。
关键词: 非编码RNA    微小RNA    长链非编码RNA    小分子干扰RNA    炎症性肠病    
Research progress of the relationship between non-coding RNA and inflammatory bowel disease
Hu Juxiang, Zheng Rong, Zhou Yu     
Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Guangdong Medical University, Zhanjiang 524000, China
Abstract: Inflammatory bowel disease (IBD) refers to chronic remittent or progressive inflammatory conditions. It includes Crohn′s disease and ulcerative colitis that may affect the entire gastrointestinal tract, which is believed to occur and develop via complex interaction between genetic, environmental factors and mucosal immune system. Non-coding RNAs are functional RNA molecules that cannot be translated into proteins. Common regulatory non-coding RNAs include micro RNA(miRNA), long non-coding RNA(lncRNA) and small interfering RNA(siRNA ) . In recent years, multiple studies have demonstrated that non-coding RNAs play a pivotal role in the incidence and progression of IBD. In this review, we summarize the research progress of the role of three common non-coding RNAs (miRNA, lncRNA and siRNA) in IBD.
Key words: Non-coding RNA    Micro RNA    Long non-coding RNA    Small interfering RNA    Inflammatory bowel disease    

炎症性肠病(IBD)是一种病因和发病机制尚未十分明了的炎症性疾病,据报道,其发病率和患病率显著上升,并呈逐年增高趋势[1]。目前认为遗传、环境、感染及黏膜免疫等因素参与IBD的发病过程,比如基因的差异表达参与IBD的发病过程、低CD4+ CD25+Treg细胞水平可诱导UC病情加重[2, 3] 。本文主要就非编码RNA与IBD关系的研究进展作一综述。

一、 炎症性肠病的概述

IBD是慢性复发性或进行性发展的炎症性疾病,常有腹痛、腹泻或解黏液脓血便等症状,主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)两个主要临床类型。其发病率与流行率呈逐年增高的趋势,目前仍缺乏有效的根治方法。尽管IBD的发病机制尚未完全明确,但已有多项研究表明,基因的差异表达(包括非编码RNA)在IBD的发病过程起非常重要的作用[2]

二、非编码RNA概述

非编码 RNA是指一群不能翻译为蛋白质的功能性RNA分子,分为管家非编码RNA和调控非编码RNA。管家非编码RNA主要包括核糖体RNA(rRNA)、转运RNA(tRNA)、核小RNA(snRNA)及核仁小RNA(snoRNA),具有组成型表达作用,对维持细胞的生存以及基本功能必不可少。调控非编码RNA一般在发育过程中具有严格的表达模式,并经常参与调节基因表达。调控非编码RNA按分子量大小主要分为短链非编码RNA 和长链非编码RNA(lncRNA)两大类[4]。近年来大量研究表明非编码RNA在IBD的发生、发展中起着重要的作用。本文主要讨论三种常见的调控非编码RNA,包括miRNA、lncRNA及siRNA与IBD的关系。

三、miRNA

1.miRNA的概述

成熟miRNA是一类长度约为18~24个核苷酸的内源性非编码单链小分子RNA,是由不完整的发卡状双链RNA,经Drosha和Dicer 酶加工而成。miRNA通过与靶基因3′非翻译区(3′UTR)的完全或不完全配对结合,降解靶基因mRNA或抑制其转录后翻译水平,负向调控基因表达,参与许多重要的生物过程,比如信号转导、细胞增生、分化和凋亡[5]。研究发现,miRNA-143和miRNA-145在慢性UC中表达下降导致其靶基因K-RAS、 MEK-2、API-5和 IRS-1 的表达上调参与细胞周期、增生和凋亡过程,并促进炎症相关肿瘤的发生、发展[6]。miRNA还参与调节核苷酸结合寡聚化结构域蛋白(NOD)样受体和Toll样受体激活的细胞因子、蛋白的表达和T细胞的分化与成熟,从而在调节免疫系统功能中起着关键的作用[7]

2.miRNA与IBD的关系

miRNA异常表达与人类疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、肿瘤及病毒感染等密切相关。miRNA在免疫炎症性疾病尤其是IBD的重要作用已经得到广泛关注,其可调节靶mRNA的表达,参与IBD的发病过程,有望成为诊断及治疗的靶点。

越来越多的研究发现,多种miRNA在IBD中存在差异表达,通过不同的靶基因,参与IBD的发生、发展。miRNA-124在UC患者中表达下调,促进STAT3的表达及活性增强,使血管内皮生长因子、BCL2、BCLXL和基质金属酶9表达增加,促进儿童UC炎症发生及进展[8]。miRNA-10α在IBD病理过程及进展中起着重要的作用。研究发现IBD患者肠炎症黏膜miRNA-10α表达降低,抑制IL-12/IL-23p40和靶基因NOD2的表达及Th1/Th17细胞免疫应答而减轻黏膜炎症反应,参与IBD固有性和适应性免疫应答[9]。活动期UC患者miRNA-200c-3p表达下调,使靶基因IL-8、 LRRK2、 CALU和CDH11表达增加,参与UC发病过程[2]

研究还发现,miRNA参与肠上皮屏障功能和调节核转录因子-κB(NF-κB)等多种信号通路。miRNA-21在调节UC患者肠上皮屏障功能起着关键的作用,其在UC患者肠黏膜和血清中表达上调,诱导靶基因RhoB mRNA的降解,导致肠上皮细胞紧密连接的破坏,提示miRNA-21负调节RhoB参与UC的发生、发展[10]。上调miRNA-146b的表达能抑制其靶基因SIAH2的表达,促进NF-κB上游TRAF蛋白泛素化,从而激活NF-κB通路的活性参与肠道炎症发生[11]。Feng等[12]发现miRNA-126在活动期UC组织中显著升高,通过抑制IκBα表达间接上调NF-κB,从而激活NF-κB信号通路参与UC的发病过程。也有研究表明,miRNA-126在肠道炎症中扮演着抗炎的作用。红酒多酚可诱导人类结肠源性CCD-18 Co肌源成纤维细胞miRNA-126表达,进一步抑制NF-κB和下游促炎因子TNF、IL-6及细胞黏附分子的分泌,起抗炎作用[13]。同时,石榴多酚也可诱导miRNA-126表达上调,抑制下游靶基因PI3K/AKT的磷酸化和VCAM-1 mRNA及蛋白的表达而起抗炎的作用[14]。其次,miRNA还与NOD2的遗传变异有关,参与IBD发病过程。NOD2刺激信号可诱导miRNA-146α的表达上调,通过靶基因NUMB激活声呐刺猬素(SHH)信号通路参与IBD尤其CD的发生[15]。miRNA-122表达上调可缓解CD的病程进展,miRNA-122通过NOD2诱导NF-κB信号通路中促炎细胞因子表达下调,增加抗炎细胞因子表达,从而减轻肠黏膜上皮细胞损伤[16]。然而,Ye等[17]研究表明miRNA-122表达上调可诱导肠上皮细胞紧密连接渗透性的增加参与IBD的进展。因此,miRNA-122在IBD的作用尚存在争议,还有待进一步的研究证实。最后,miRNA还可作为IBD的诊断及分类标志。miRNA-31在IBD中存在组织特异性,可作为诊断IBD的生物标记物[18]。Peck等[19]发现了一系列miRNA(包括miRNA-31-5p、miRNA-215、miRNA-223-3p、miRNA-196b-5p和miRNA-203),可依据疾病行为独立于炎症效应用于CD患者分类。尤其是miRNA-215的表达水平,或许可以预测渗透性或瘘管性CD的进展。

四、lncRNA

1.lncRNA的概述

lncRNA是一类转录本长度超过200个核苷酸,具有调控基因表达功能的非编码RNA,其本身不编码蛋白,而以RNA 的形式在转录、转录后及翻译水平多层面,通过顺式或反式作用调节基因表达。根据lncRNA在基因组上相对于蛋白编码基因的位置关系,可将其分为正义lncRNA、反义lncRNA、双向lncRNA、内含子lncRNA和基因间lncRNA 5类[20]。lncRNA是一种重要的普遍参与多种生物功能调节的基因。不同分子功能原型的lncRNA在人类疾病中起着不同的作用,如信号传导、分子诱导、指引及支架等,可通过基因印记、染色质重塑、细胞周期调控、剪接调控、mRNA降解和翻译调控等多种机制发挥其生物学功能 [4, 21]。如p53可直接诱导长链基因间非编码RNA p2l的表达,与核不均一核糖核蛋白-k结合,抑制p53信号通路下游基因的表达,从而调控p53介导的细胞凋亡[22]。Bernard等[23]发现在神经元中高表达的MALAT1通过调控丝氨酸/精氨酸(SR)剪接因子影响突触形成相关基因的表达。Tong等[24]研究也发现在小鼠肠上皮细胞表达上调的长链基因间非编码RNA Cox2(lincRNA-Cox2)促进Mi-2/NuRD抑制复合体募集到IL-12b启动子区域,引起该区域组蛋白发生表观遗传修饰,进而抑制IL-12b基因转录。

2.lncRNA与IBD的关系

目前,关于lncRNA与人类疾病的研究尚处于起步阶段,仅有少数文献报道lncRNA与IBD的关系。研究发现活动期和非活动期CD及UC患者lncRNA和蛋白编码基因表达广泛失调,在活动期UC及CD病例中分别有745种和438种lncRNA存在差异表达,而在非活动期病例中则分别有19和12种。同时也发现在IBD易感位点富含96种不同表达的lncRNA及154种蛋白的编码基因[25]。因此,确定lncRNA转录谱特性以及临床相关参数的关系有望把lncRNA作为IBD的潜在生物标志物。 Mirza等[26]也发现了距离1 231个IBD候选基因5 kb的上游或下游区域内或周围存在4 272个lncRNA基因,说明lncRNA与IBD发病密切相关,在未来或许可以用于IBD的诊断与治疗。也有研究表明,一种新型的lncRNA DQ786243,可能与CD的严重程度相关,或影响CREB和Foxp3的表达调节Treg功能,参与CD的发病过程[27]。另有研究表明,lncRNA NRON可通过LRRK2调控NFAT核转录因子的活性,参与IBD的发病过程[28]。Hrdlickova等[29]也发现了7种与IBD相关的lncRNA基因,包括 RP11-324I22.2、AC074391.1、AC012370.2、BSN- AS1、CTC-349C3.1,可能通过调节免疫细胞(如T细胞、B细胞或NK细胞)功能参与IBD的发生、发展。

五、siRNA

1.siRNA的概述

siRNA是一类长度约21~25个核苷酸,经Dicer酶剪切而成的双链RNA片段,装载至Argonaute 蛋白(AGO)而发挥作用。参与RNA干扰作用的分子(如TRBP和AGO),能特异性识别siRNA双链结构并将其中一条单链整合入RNA诱导沉默复合体(RISC)中,RICS可切割与siRNA完全互补的序列的mRNA分子或阻断靶mRNA翻译过程,抑制相应基因的表达[30]。在哺乳动物细胞中,siRNA能诱导DNA甲基化和组蛋白修饰,从而在转录水平介导转录基因长期或起始时沉默[31]

2. siRNA与IBD的关系

研究表明siRNA可用于感染性疾病包括病毒、细菌及寄生虫感染所致的疾病和神经系统疾病,如舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症等的治疗,在心血管和肿瘤方面也有一定的干预治疗作用[32]。随着siRNA治疗疾病的优势显现,近年许多研究表明siRNA技术可用于治疗IBD,并取得一定疗效。

TNF-α是IBD发病过程中巨噬细胞分泌的主要促炎细胞因子,通过口服载有siRNA-TNF-α聚乙烯亚胺的纳米微粒包裹聚乙烯醇,使siRNA-TNF-α有效地进入细胞质,进而诱导致炎巨噬细胞内源性TNF-α表达沉默,从而减少TNF-α的分泌,可用于治疗小鼠IBD[33]。将TNF-α-siRNA载入纳米微粒并包裹F4/80抗体Fab片段形成的水凝胶共聚物,经口服给药方式给予3%DSS处理的小鼠,能有效减轻鼠结肠炎症[34]。也有研究发现,2′氧基甲基化修饰对siRNA沉默效应有密切的关系,可用于干预治疗IBD。经肠内给予2′氧基甲基化修饰的siRNA(siTNF-OMe-p)能显著改善5%DSS诱导的小鼠肠道炎症的临床终末事件及组织病理严重程度[35]。而且,TPP-PPM/TNF-α/siRNA纳米微粒能显著抑制TNF-α的表达和分泌,减少结肠炎组织中TNF-α水平,提示TPP-PPM/TNF-α/siRNA 纳米微粒可用于治疗IBD。进一步研究发现,表面覆盖CD98抗体并载有CD98-siRNA的纳米微粒能减少炎症因子TNF-α、IL-6和IL-12的生成,减少小鼠结肠炎的严重程度,或许可用于IBD患者的治疗。

六、结 语

随着非编码RNA与IBD关系,包括miRNA在IBD组织中存在异常表达并参与其发病过程、lncRNA在IBD的基因诊断和siRNA基因沉默技术在IBD患者诊断与治疗等的研究越来越多,将有助于深入探讨IBD发生、发展的具体机制,它将会为IBD的诊治开辟新途径和治疗靶点。

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