目前在我国肺癌是发病率最高的肿瘤，也是恶性肿瘤死因之首，其中约70%的患者确诊时已经是晚期^[1]。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)面世后明显延长了EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存时间，中国原发性肺癌诊疗规范及NCCN肺癌指南推荐一线使用EGFR-TKI治疗EGFR突变的晚期NSCLC^{[2, 3]}。尽管EGFR-TKI治疗晚期NSCLC疗效明显^[4]。但目前该类治疗已经进入平台期，尤其是耐药性产生后的处理是目前肿瘤界研究的热点和难点。学者们探索新的治疗模式逆转耐药，包括拮抗新的突变、寻找新的靶点、以EGFR-TKI联合其他治疗手段，期望进一步改善EGFR突变晚期NSCLC的疗效^{[5, 6, 7]}。尽管EGFR-TKI治疗晚期NSCLC疗效明显^[4]。贝伐珠单抗对晚期NSCLC有一定疗效^[3]。本研究探讨贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗EGFR外显子19或21突变晚期NSCLC的疗效与安全性，现报告如下。

一、研究对象

2012年1月至2015年1月我院收治的100例EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，其中EGFR外显子19突变50例，外显子21突变50例。入选的患者均符合以下标准：①均存在可测量的病灶，经病理确诊晚期NSCLC，直接测序或ARMS法检测结果示EGFR突变阳性；②预计生存期大于6个月；③均签署知情同意书，符合医学伦理学标准；④既往未接受化学治疗或者其他系统性抗肿瘤治疗，且血常规、肝肾功能各临床参数及心电图检查基本正常；⑤排除肺鳞癌，孕妇及哺乳期患者，有化学治疗禁忌证者，有骨髓功能障碍者。入组的患者按随机数字表法分配至方案A组或方案B组。各组患者的性别、 年龄和临床病理分期比较差异均无统计学意义 (P均＞0.05) ，具有可比性，见表1。

表1()

表1 入组晚期NSCLC患者临床特征分析 项目 外显子19突变 外显子21突变 方案A组(n=25) 方案B组(n=25) 方案A组(n=25) 方案B组(n=25) 年龄 53(36~72) 50(32~73) 52(33~70) 54(30~72) 性别(例，男/女) 13/12 13/12 14/11 15/10 肿瘤分期(例，ⅢB期/Ⅳ期) 13/12 12/13 11/14 12/13 ECOG评分(例，0分/1分) 3/22 4/21 4/21 5/20 病理类型(例，腺癌/大细胞癌) 18/7 16/9 19/6 20/5

表1 入组晚期NSCLC患者临床特征分析

二、治疗方案

方案A：第1日贝伐珠单抗 7.5 mg/kg静脉滴注，每21 d重复1次，每日口服吉非替尼250 mg，至疾病进展或出现难以耐受的毒性反应。方案B：每日口服吉非替尼250 mg，至疾病进展或出现难以耐受的毒性反应。

三、随访

治疗结束后每3个月随访血常规、生化、癌胚抗原、胸部增强CT和包括肾上腺的腹部B超或腹部CT，每12个月复查脑MRI、骨扫描，直至受试者死亡。随访截止时间为2016年1月31日。

四、评价指标

包括：①客观缓解率(ORR)，治疗后6个月 依照RECIST 1.1标准评价，客观缓解例数为完全缓解与部分缓解例数之和；②无进展生存期(PFS)，定义为从随机化到患者出现肿瘤进展或新转移的首次记录时间，以先发生为准；③总体生存期(OS)定义为从随机化当日至任何原因的死亡之间的时间；④安全性和耐受性评估根据常见不良事件评价标准第4.0版(NCI-CTCAE 4.0)评估其严重程度。

五、统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计数资料以百分比表示，其中无序分类资料组间对比采用χ²检验；计量资料以 中位数表示，组间比较采用秩和检验；Kaplan-Meier法绘制生存曲线，差异经Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

一、外显子19、21突变的晚期NSCLC患者采用2种化学治疗方案的ORR比较

外显子19突变患者使用方案A和B的ORR分别为92%、68%，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)；外显子21突变患者使用方案A和B的ORR分别为88%、60%(15/25)，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2()

表2 2组晚期NSCLC患者的疗效评价分析 例(%) 组别 例数 完全缓解 部分缓解 病情稳定 病情进展 Z值 P值 外显子19突变方案A组 25 0 23(92) 1( 4) 1( 4) 2.019 0.043 方案B组 25 0 17(68) 6(23) 2( 8) 外显子21突变方案A组 25 0 22(88) 2( 8) 1( 4) 2.187 0.029 方案B组 25 0 15(60) 7(28) 3(12)

表2 2组晚期NSCLC患者的疗效评价分析

二、外显子19、21突变的晚期NSCLC患者采用2种化学治疗方案的PFS和OS生存曲线分析

外显子19突变患者使用方案A、B的中位PFS分别为12.5、9.0个月，两者比较差异有统计学意义(P=0.021)；外显子21突变患者使用方案A、B的中位PFS分别为8.9、7.0个月，两者比较差异亦有统计学意义(P=0.007)。外显子19突变患者使用方案A、B的中位OS分别为29.7、 25.7个月，两者比较差异无统计学意义(P=0.055)；外显子21突变患者使用方案A、B的中位OS分别为26.7、 23.8个月，两者比较差异有统计学意义(P=0.005)，见图1。

图1()

图1 外显子19、21突变的晚期NSCLC患者方案A和方案B的PFS及OS生存曲线 A：外显子19突变的晚期NSCLC患者PFS生存曲线；B：外显子19突变的晚期NSCLC患者OS生存曲线；C：外显子21突变的晚期NSCLC患者PFS生存曲线；D：外显子21突变的晚期NSCLC患者OS生存曲线

三、外显子19、21突变的晚期NSCLC患者采用2种化学治疗方案不良反应比较

对入组患者治疗过程中出现的皮疹、腹泻、血液毒性、肝功能异常等不良反应，根据NCI-CTCAE 4.0对方案A、B的不良反应进行评估。外显子19、21突变使用方案A者的高血压和蛋白尿发生率高于方案B者(P均<0.05)，但患者均可耐受，无需停药，见表3。

表3()

表3 外显子19、21突变的晚期NSCLC患者采用2种化学治疗方案不良反应比较 例(%) 不良反应 方案A组(n=50) 方案B组(n=50) Z值 P值 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级 皮疹 7(14) 5(10) 4(8) 0 8(16) 4(8) 3(6) 0 0.308 0.758 腹泻 7(14) 4(8) 1(2) 0 8(16) 3(6) 0 0 0.333 0.739 骨髓抑制 4(8) 0 0 0 3(6) 0 0 0 0.382 0.702 肝功能异常 6(12) 5(10) 3(6) 0 5(10) 6(12) 2(4) 0 0.217 0.829 疲乏 8(16) 4(8) 1(2) 0 6(12) 2(4) 0 0 1.287 0.198 高血压 7(14) 5(10) 4(8) 1(2) 5(10) 2(4) 1(2) 0 2.198 0.028 蛋白尿 8(16) 8(16) 3(6) 0 3(6) 3(6) 0 0 3.031 0.002

表3 外显子19、21突变的晚期NSCLC患者采用2种化学治疗方案不良反应比较

无论在全球还是在我国，肺癌均是发病率、病死率最高的恶性肿瘤，NSCLC在肺癌中约占80%，其中约70% 的NSCLC在确诊时已是晚期^{[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]}。亚洲人群中NSCLC约有30% ~40%的患者存在EGFR基因突变，IPASS、NEJ002等研究证实EGFR突变患者一线使用EGFR-TKI疗效更好，可明显延长了PFS，毒副作用更低，EGFR-TKI的出现彻底改善了晚期肺癌的疗效^[4]。尽管EGFR-TKI治疗晚期NSCLC疗效显著，但使用EGFR-TKI后难免出现耐药，耐药后再治疗相当困难，如何进一步提高EGFR-TKI治疗肺癌的效果已经成为当前研究的热点和难点。EGFR-TKI治疗后易发生获得性耐药，常见耐药原因如EGFR外显子20的T790M突变、MET基因扩增、肝细胞生长因子过度表达，HER-2过度表达，胰岛素样生长因子1受体过度表达以及组织学转变为小细胞肺癌等^[9]。学者们探索新的治疗模式逆转耐药，包括拮抗引起耐药的突变靶点、EGFR-TKI联合化学治疗或其他靶向药物，期望进一步改善EGFR突变晚期NSCLC的疗效^{[9, 10, 11, 12]}。

贝伐珠单抗是人源化的血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体，可结合游离的VEGF，阻断VEGF通路，抑制肿瘤新生血管形成，改变肿瘤微环境，从而抑制肿瘤细胞增殖与迁移。ECOG4599、Sail及BEYOND等多项研究证实，无论是高加索人群还是亚裔使用贝伐珠单抗联合化学治疗晚期非鳞NSCLC较单纯化学治疗均可以改善ORR、延长PFS和OS，其中BEYOND研究证实中国晚期非鳞NSCLC贝伐珠单抗联合化学治疗的PFS和OS比单纯化学治疗明显延长^[13]。JO25567研究使用贝伐珠单抗联合EGFR-TKI一线治疗晚期非鳞NSCLC的PFS达16.0个月，较单纯使用EGFR-TKI延长6.3个月，其潜在的机制可能是共同抑制EGFR和VEGF信号通路，协同抗肿瘤甚至有相加作用^[14]。

Zhang等^[15]对13项EGFR-TKI疗效试验进行汇总的结果显示，外显子19缺失的患者一线使用EGFR-TKI的PFS比L858R突变患者更长(HR=0.75，P<0.001)。Yang等^[16]通过对2项开放的3期随机试验结果进行分析，证实EGFR 外显子19缺失患者一线接受阿法替尼治疗较化学治疗可明显提高OS，而EGFR外显子21突变患者的OS未能延长。可见EGFR外显子19和外显子21突变生物学行为和预后均存在差异，这与肿瘤异质性相关，可能外显子21突变更易出现获得性耐药，从而影响疗效^[15]。基于EGFR外显子21突变患者预后较差，探索新的EGFR-TKI治疗模式用于外显子21突变患者更值得期待。本研究中，外显子19、21突变患者使用方案A的ORR、PFS均比方案B明显增加，外显子21突变患者使用方案A的OS比方案B明显延长，提示采用贝伐珠单抗联合EGFR-TKI的治疗模式较单纯EGFR-TKI明显提高EGFR 外显子19、21突变晚期NSCLC的疗效。该治疗模式确切的机制目前尚不清楚，可能同时抑制EGFR-TKI敏感和耐药的肿瘤细胞生长，一定程度上延缓了肿瘤出现耐药性^[14]。本研究亦显示，外显子19、21突变患者使用方案A者的高血压和蛋白尿发生率较方案B者高，但患者均可耐受，显示该方案安全性高。

总之，贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗晚期EGFR突变阳性的NSCLC，尤其是外显子21突变，具有疗效良好、安全性高的特点，值得进一步研究验证。

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本文献在全文中的定位：

... 高的肿瘤，也是恶性肿瘤死因之首，其中约70%的患者确诊时已经是晚期^[1]。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)面世后明显延长了EGFR突

... 的恶性肿瘤，NSCLC在肺癌中约占80%，其中约70% 的NSCLC在确诊时已是晚期^{[1, 2, 3}

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本文献在全文中的定位：

... 肺癌诊疗规范及NCCN肺癌指南推荐一线使用EGFR-TKI治疗EGFR突变的晚期NSCLC^{[2, 3]}。尽管EGFR-TKI治疗晚期NSCLC疗效明

... 其中约70% 的NSCLC在确诊时已是晚期^{[1, 2, 3, 4,}

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... 贝伐珠单抗对晚期NSCLC有一定疗效^[3]。本研究探讨贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗EGFR外显子19或21突变晚期NSCLC的

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本文献在全文中的定位：

... 。尽管EGFR-TKI治疗晚期NSCLC疗效明显^[4]。但目前该类治疗已经进入平台期，尤其是耐药性产生后的处理是目前

... 。尽管EGFR-TKI治疗晚期NSCLC疗效明显^[4]。贝伐珠单抗对晚期NSCLC有一定疗效[3

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... 显延长了PFS，毒副作用更低，EGFR-TKI的出现彻底改善了晚期肺癌的疗效^[4]。尽管EGFR-TKI治疗晚期NSCLC疗效显著，但使用EGFR-TKI后难免出现耐药，耐

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本文献在全文中的定位：

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... [5, 6, 7]。尽管EGFR-TKI治疗晚期NSCLC疗效明显^[4

... , 5, 6, 7, 8]。亚洲人群中NSCLC约有30% ~40%的患者

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本文献在全文中的定位：

... , 6, 7, 8]。亚洲人群中NSCLC约有30% ~40%的患者存在EGFR基因突变，IPASS、NEJ002等研

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本文献在全文中的定位：

... 表达，胰岛素样生长因子1受体过度表达以及组织学转变为小细胞肺癌等^[9]。学者们探索新的治疗模式逆转耐药，包括拮抗引起耐药的突变靶点、

... I联合化学治疗或其他靶向药物，期望进一步改善EGFR突变晚期NSCLC的疗效^{[9, 10, 11,}

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... [9, 10, 11, 12]。

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... , 10, 11, 12]。

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本文献在全文中的定位：

... 晚期非鳞NSCLC贝伐珠单抗联合化学治疗的PFS和OS比单纯化学治疗明显延长^[13]。JO25567研究使用贝伐珠单抗联合EGFR-TKI一线治疗晚期非鳞NSCLC的PFS达16.0

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本文献在全文中的定位：

... 的机制可能是共同抑制EGFR和VEGF信号通路，协同抗肿瘤甚至有相加作用^[14]。

... EGFR-TKI敏感和耐药的肿瘤细胞生长，一定程度上延缓了肿瘤出现耐药性^[14]。本研究亦显示，外显子19、21突变患者使用方案A者的高血压和蛋白尿

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本文献在全文中的定位：

... 加作用^[14]。

... 瘤异质性相关，可能外显子21突变更易出现获得性耐药，从而影响疗效^[15]。基于EGFR外显子21突变患者预后较差，探索新的EGFR-TKI治疗模式用于外

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本文献在全文中的定位：

... 使用EGFR-TKI的PFS比L858R突变患者更长(HR=0.75，P<0.001)。Yang等^[16]通过对2项开放的3期随机试验结果进行分析，证实EGFR 外显子19缺失患者