妊娠期肝衰竭严重威胁母婴安全，是孕产妇和围生儿死亡的主要原因之一。目前，我国妊娠期肝衰竭的病因仍以重型肝炎为主，但随着对疾病认识的发展，其他病因引起的肝衰竭病例逐渐增多， 其中以妊娠期急性脂肪肝(AFLP)尤为明显。由于重症肝炎和AFLP引起肝衰竭的妊娠终止时机及疾病预后均有很大区别，故早期对妊娠期肝衰竭的病因进行正确诊断、早期治疗，对改善母婴预后有重要意义。中山大学附属第三医院是以诊治肝病为特色的综合性三甲医院，在肝病诊治方面均有较高水平，吸引了广东省内的大批肝病患者，其中包括众多妊娠期肝衰竭的患者。对我院妊娠期肝衰竭患者的临床资料进行整理分析，可从一定程度上反映广东省妊娠期肝衰竭的整体情况。为此，本研究对我院 2005至2014 年收治的妊娠期肝衰竭患者进行回顾性研究，探讨妊娠期肝衰竭的病因分布，比较乙型肝炎与AFLP引起妊娠晚期肝衰竭的临床特点及治疗方案，寻找妊娠期肝衰竭的发病规律及规范治疗方案，以更好地指导妊娠期肝衰竭的临床诊疗工作。

一、研究对象

选择2005年1月至2014年12月我院收治的妊娠期肝衰竭患者作为研究对象。排除：合并严重心、肺疾病或严重感染者，住院资料严重缺失者。

二、诊断标准

1. 妊娠

经人绒毛膜促性腺激素(hCG)检测或B超检查明确为宫内妊娠。

2. 肝衰竭

按照2012年我国肝衰竭指南分为以下几类。

急性肝衰竭，为急性起病，2周内出现Ⅱ度及Ⅲ度以上肝性脑病并有以下表现者：①极度乏力，有明显厌食、腹胀、恶心等严重消化道症状；②短期内黄疸进行性加深；③出血倾向明显，凝血酶原活动度(PTA)≤40%或国际标准化比值(INR)≥1.5，且排除其他原因；④肝脏进行性缩小。

亚急性肝衰竭，起病较急，在病程第2~26周出现以下表现： ①极度乏力，有明显的消化道症状；②黄疸迅速加深，总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③伴或不伴肝性脑病；④出血倾向明显，PTA≤40%(或 INR≥ 1.5)并排除其他原因者。

慢加急性(亚急性)肝衰竭，在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群，表现为：①极度乏力，有明显消化道症状；②黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③有出血倾向，PTA≤40%(或 INR≥1.5)，并排除其他原因者；④失代偿性腹水；⑤伴或不伴肝性脑病。

慢性肝衰竭：在肝硬化基础上肝功能出现进行性减退和失代偿，表现为：①血清总胆红素明显升高； ②白蛋白明显降低；③出血倾向明显，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④ 有腹水或门静脉高压等表现；⑤肝性脑病。

三、研究方法

收集妊娠期肝衰竭患者的病历资料，包括：①基本信息，如入院日期、年龄、发病孕周、孕期、生育史、是否为多胎妊娠、是否为试管婴儿、出入院诊断等；②妊娠晚期肝衰竭治疗方案，包括子宫全切/次全切除术、球囊填塞、血浆置换、连续肾脏替代疗法(CRRT)、肝移植等；③实验室指标，参照我院实验室检验标准评价实验室指标异常率，住院期间同一项目有多次检验结果者，统一记录该项目最早的一次化验结果；④妊娠结局。对于10年间曾多次妊娠出现肝损伤者，仅纳入其符合妊娠期肝功能异常标准的第1次妊娠的住院记录；对于在同一次妊娠阶段多次住院者，仅纳入肝损害最严重的1次住院记录。分析各例妊娠期肝衰竭的病因，比较妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的临床特点、治疗方式及妊娠结局间的差异。

四、统计学处理

采用SPSS 20.0统计软件。计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；分类资料用率表示，有序分类资料组间比较采用秩和检验；无序分类资料组间比较采用Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

一、妊娠期肝衰竭的病因分布

研究共纳入妊娠期肝衰竭患者65例，肝衰竭主要发生在妊娠晚期(占77%)；引起妊娠期肝衰竭的病因主要为乙型肝炎(占46%)和AFLP(占34%)，见表 1。

表 1

表 1 65例妊娠期肝衰竭的病因分布 例(%) 病 因 早期妊娠 中期妊娠 晚期妊娠 总 体 乙型肝炎 2(3) 6(9) 22(34) 30(46) 戊型肝炎 1(2) 0(0) 2(3) 3(5) APLP 0(0) 1(2) 21(32) 22(34) 自身免疫性肝病 1(2) 0(0) 0(0) 1(2) 原因不明 0(0) 4(6) 5(8) 9(14) 合 计 4(6) 11 (17) 50(77) 65(100)

表 1 65例妊娠期肝衰竭的病因分布

二、妊娠晚期乙型肝炎和 AFLP 引起肝衰竭的临床特点比较

在妊娠晚期肝衰竭患者中，22例乙型肝炎患者的年龄为(29.4±4.9)岁，21例APLP患者的年龄为(28.4±4.6)岁，2组患者的年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。AFLP患者的多胎妊娠、高尿酸血症、血清肌酐、乳酸脱氢酶(LDH)及白细胞升高者比例均高于乙型肝炎患者(P均＜0.05)；乙型肝炎患者的ALT升高＞10倍者比例高于AFLP患者(P＜0.05) ，见表 2。

表 2

表 2 妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的临床特点比较 例(%) 临床特点 乙型肝炎患者(n=22) AFLP患者(n=21) P值 多胎妊娠 1(5) 6(26) 0.046 试管婴儿 0(0) 3(14) 0.108 初产妇 13(59) 13(62) 1.000 起病孕周 0.665 ＜34周 6(27) 7(33) ≥34周 16(72) 14(67) 血钾 0.085 ＜3.5 mmol/L 14(64) 19(90) ≥3.5 mmol/L 8(36) 2(10) 血钠 0.095 ＜136 mmol/L 15(68) 9(43) ≥136 mmol/L 7(32) 12(57) 血清肌酐 ＜0.001 ＞93.7 μmol/L 15(68) 2(10) ≤93.7 μmol/L 7(32) 19(90) 血清尿酸 0.022 ＞420 μmol/L 16(72) 8(38) ≤420 μmol/L 6(27) 13(62) ALT 0.012 ＞350 U/L 11(50) 18(86) ≤350 U/L 11(50) 3(14) PTA0.318 ≥20% 15(68) 18(86) ＜20% 7(32) 3(14) LDHa 0.010 ＞600 U/L 2(9) 10(48) ≤600 U/L 20(91) 11(52) 白细胞 0.033 ≥20×109/L 19(86) 12(57) ＜20×109/L 3(14) 9(43) 尿胆红素 0.001 (-) 1(5) 3(14) (+) 4(18) 9(43) (++) 5(23) 8(38) (+++) 12(55) 1(5) 空腹血糖 0.087 ＜3.3 mmol/L 4(18) 5(24) ≥3.3 mmol/L 18(82) 16(76) 注：aAFLP患者中缺失3例LDH数据

表 2 妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的临床特点比较

三、妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的治疗方案比较

在妊娠晚期合并肝衰竭患者中，乙型肝炎和AFLP患者在子宫切除全切/次全切术、球囊填塞、血浆置换、CRRT 治疗方案的选择比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表 3。

表 3

表 3 妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的治疗方案比较 例(%) 治疗方案 乙型肝炎患者(n=22) AFLP患者(n=21) P值 子宫全切/次全切术 12(55) 9(42) 0.443 球囊填塞 2(9) 3(14) 0.956 血浆置换 3(14) 5(24) 0.642 CRRT 4(18) 6(29) 0.656

表 3 妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的治疗方案比较

四、妊娠晚期乙型肝炎和 AFLP 引起肝衰竭的母婴预后比较

在妊娠晚期合并肝衰竭患者中，乙型肝炎患者和AFLP患者的早产、胎盘早剥、产后出血、孕产妇死亡、胎儿窘迫、新生儿窒息、低体重儿、围生儿死亡比例比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表 4。

表 4

表 4 妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的预后比较 例(%) 母婴预后 乙型肝炎患者(n=22) AFLP患者(n=21) P值 早产 16(73) 12(57) 0.347 胎盘早剥 1(5) 0(0) 1.000 产后出血 4(18) 8(38) 0.185 孕产妇死亡 7(32) 3(14) 0.281 胎儿窘迫 5(23) 4(19) 1.000 新生儿窒息 9(41) 4(19) 0.185 低体重儿 10(45) 4(19) 1.104 围生儿死亡 0(0) 3(14) 0.108

表 4 妊娠晚期乙型肝炎和AFLP引起肝衰竭的预后比较

妊娠期肝衰竭并不多见，但其病死率非常高，严重威胁着孕产妇及围生儿的生命安全。据报道，妊娠期出现肝衰竭的病死率高达60%~90%，肝衰竭是孕产妇死亡的主要原因之一^[2]。本研究中，妊娠期肝衰竭共65 例，其中乙型肝炎者比例最高，其次为AFLP患者，可见在引起肝衰竭的病因中，乙型肝炎占据主要地位，与国内相关研究相符^[3-4]。有学者认为，HBV持续复制而诱发的亢进免疫应答是乙型肝炎发生肝衰竭主要的原因^[5]。AFLP 是内科和产科的急症，是妊娠期常见的肝衰竭病因^[6-7]。本研究中，AFLP引起肝衰竭的22例患者占妊娠期肝衰竭患者的34%，成为妊娠期肝衰竭的第二大病因。另外，妊娠期对戊型肝炎病毒(HEV)的易感性有所增加，据报道妊娠期感染HEV后发生急性肝衰竭的比例可高达20%^[8]。本研究中，妊娠期戊型肝炎引起肝衰竭3例，在妊娠期肝衰竭患者中占5%。本研究有1例肝衰竭患者为自身免疫性肝病引起，为合并肝硬化者。肝硬化患者因内分泌紊乱通常不能排卵或闭经，妊娠后亦容易出现流产，所以肝硬化患者妊娠较少见。另外，有9例为原因不明肝衰竭患者，主要为病原学阴性，临床特点与AFLP不同，或者入院病情严重，入院后短期内出现孕产妇死亡，尚未能明确病因。

妊娠合并肝衰竭患者的临床表现及症状具有非特异性，因此对其病因进行及时、正确的诊断仍然存在一定困难。由于各种疾病引起的肝衰竭各有其特点与重点，抓住其特点加以鉴别，对诊断、治疗及判断预后会有极大的帮助。妊娠合并肝衰竭的鉴别诊断主要是病毒性肝炎导致的重型肝炎(主要为乙型肝炎)和AFLP。AFLP患者终止妊娠后病情可改善，而重型肝炎患者终止妊娠后病情仍会持续加重，是两者重要的鉴别点，但部分病情极严重的AFLP患者，即使终止妊娠后仍预后不良。对于AFLP引起的肝衰竭，无论孕周长短均需及时终止妊娠；其他原因者，若内科综合治疗后病情无改善、出现严重并发症或产科急症时亦需及时终止妊娠。临床上急性重症病毒性肝炎与AFLP表现非常相似，必须注意鉴别。本研究发现，AFLP患者的多胎妊娠、高尿酸血症比例和血清肌酐、LDH、白细胞升高比例均高于乙型肝炎患者；乙型肝炎患者的ALT升高＞10倍者比例均高于AFLP患者。综合ALT、血清肌酐、血清尿酸、 LDH、 白细胞水平，对鉴别乙型肝炎和AFLP引起的妊娠期肝衰竭具有重要临床指导意义。

目前，对肝衰竭的治疗尚缺乏特效药物和手段，合并妊娠的治疗更为棘手。妊娠合并肝衰竭强调在内科综合治疗的基础上，针对不同病因采取相应措施，及时发现和处理严重并发症，积极恰当的产科处理，适时终止妊娠，必要时考虑肝移植。目前肝衰竭的治疗手段主要包括内科综合治疗、人工肝支持系统治疗、肝移植和干细胞移植等。终止妊娠的分娩方式包括剖宫产和阴道分娩，为预防产后出血的措施包括子宫全切/次全切、球囊填塞等。

早期诊断和及时终止妊娠对于治疗AFLP十分重要。有报道，AFLP发病至分娩在1周内的患者存活率100%，而2周以上者三分之一为疾病晚期，30%在分娩当日或次日即死亡。临床医师根据临床表现、生物化学指标，结合妊娠特点，及时做出诊断并在此基础上及时终止妊娠，是降低 AFLP母婴病死率的关键^[9]。妊娠合并重型肝炎倾向于短期积极治疗后终止妊娠。对于妊娠合并重型肝炎患者，若经治疗后病情明显好转，可根据产科实际情况选择终止妊娠时机；若治疗后病情无好转,改善凝血功能后考虑终止妊娠；若病情恶化出现严重并发症考虑终止妊娠。既往认为，妊娠晚期合并肝衰竭时，分娩方式选择剖宫产为宜，但最新研究表明，在分娩前临床表现和实验室指标均相当的情况下，母婴预后在阴道分娩组和剖宫产组间比较差异无统计学意义^[10]。至于剖宫产术中是否行子宫切除术以及子宫切除术的指征目前仍存在争议，尚缺乏明确指引。我院近年使用球囊填塞，CRRT治疗的病例增加，是否对有效减少产后出血的发生，提高肝衰竭产妇的生存率尚需进一步的数据支持。

在肝衰竭治疗方面，近年人工肝支持系统和干细胞移植取得了较大的进展。人工肝主要适用于早、中期肝衰竭者，尤其是AFLP患者，应尽早使用。Chu等^[11]研究指出，人工肝等对于合并多种并发症的AFLP的患者效果显著。魏绪霞等^[12]回顾性分析28例妊娠期重症肝病患者，血浆置换后治疗组的血清总胆红素、白蛋白、血清肌酐、凝血功能较对照组明显改善，治疗组有效率明显高于对照组。对中晚期肝衰竭患者原位肝移植是最有效的挽救性治疗，国内外已有多例肝衰竭孕产妇成功肝移植、以及肝移植后成功妊娠的报道，但因其费用昂贵，肝源难以获得，难以在临床上广泛使用^[13-14]。

综上所述，在引起妊娠期肝衰竭的病因中，乙型肝炎仍占据主要地位，AFLP次之。ALT、血清肌酐、血清尿酸、LDH、 白细胞水平，对鉴别乙型肝炎和AFLP引起的肝衰竭具有重要临床指导意义。对于妊娠合并重型肝炎患者，若经治疗病情明显好转，可根据产科实际情况选择终止妊娠时机；若治疗后病情无好转,改善凝血功能后考虑终止妊娠；若病情恶化出现严重并发症考虑终止妊娠；对于AFLP患者，及时终止妊娠是降低AFLP母婴病死率的关键。对于早、中期肝衰竭者，尤其是AFLP患者，应尽早使用人工肝。