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  新医学  2016, Vol. 47 Issue (9): 581-585  DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2016.09.002
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石佳 , 匡野 , 宋杰 . 2016. TET蛋白、TDG介导的DNA主动去甲基化的研究进展[J]. 新医学, 47(9): 581-585. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2016.09.002.
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Shi Jia , Kuang Ye , Song Jie . 2016. Research progress of TET enzyme- and TDG-mediated DNA active demethylation[J]. JOURNAL OF NEW NEDICINE, 47(9): 581-585. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2016.09.002.
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基金项目

黑龙江省青年科学基金项目(QC2014C098)；2015年度黑龙江省博士后科研启动金(LBH-Q15099)

通讯作者

匡野

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收稿日期：2016-05-21
Contents              Abstract              Full text              Figures/Tables              PDF
TET蛋白、TDG介导的DNA主动去甲基化的研究进展
石佳 , 匡野 , 宋杰     
150086 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科,研究生(石佳)
收稿日期：2016-05-21
基金项目：黑龙江省青年科学基金项目(QC2014C098)；2015年度黑龙江省博士后科研启动金(LBH-Q15099)
通讯作者：匡野
摘要: DNA甲基化在基因组的稳定性、转录和翻译过程中都有深远的影响。近年来,学者们对TET(ten-eleven translocation)蛋白家族的研究突破大大提高了人们对DNA去甲基化的理解。5-甲基胞嘧啶(5mC)是DNA去甲基化过程中的关键中间体,它能通过与复制相关的DNA被动去甲基化途径或经过氧化、还原及胸腺嘧啶DNA糖苷酶(TDG)介导的碱基切除修复的DNA主动去甲基化途径,最终将5mC还原为胞嘧啶。许多证据表明DNA主动去甲基化过程具有重要的生物学意义。该文综述了近年来DNA主动去甲基化的研究进展,重点阐述了TET蛋白、TDG介导的DNA主动去甲基化途径的新进展,为进一步的深入研究提供理论支持。
关键词: DNA主动去甲基化    TET蛋白    胸腺嘧啶DNA糖苷酶    
Research progress of TET enzyme- and TDG-mediated DNA active demethylation
Shi Jia , Kuang Ye , Song Jie     
Department of Obstetrics and Gynaecology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China
Abstract: DNA methylation exerts a profound effect upon the genome stability, transcription and translation processes. In recent years, breakthrough studies of ten-eleven translocation (TET) enzyme family significantly deepen our understanding of DNA demethylation.5-Hydroxymethylcytosine (5mC), as a key intermediate of DNA demethylation, can eventually reduce 5mC to cytosine either through replication-related passive DNA demethylation pathway or DNA active demethylation pathway of base excision repair (BER) mediated by oxidation, reduction and thymine-DNA glycosylase (TDG). Accumulated evidence has demonstrated that DNA active demethylation is of pivotal biological significance. This article summarized the research progress of DNA active demethylation in recent years, especially the research progress of TET and TDG-mediated DNA active demethylation, providing theoretical reference for further investigations.
Key words: DNA active demethylation    Ten-eleven translocation enzyme    Thymine-DNA glycosylase    

DNA甲基化在基因组的稳定性、转录和翻译过程中有深远影响[1]。DNA甲基化主要为胞嘧啶甲基化，即形成5-甲基胞嘧啶(5mC)。5mC转换为胞嘧啶即为DNA去甲基化。DNA去甲基化是一种相对稳定且可遗传的表观遗传标记，在基因表达调节、X染色体失活、基因组印记和癌症发生等方面均发挥重要的调节作用[2]。DNA甲基化/去甲基化处于一种动态平衡，以调节基因表达，并受到严格调控，与个体生长发育与生理活动调节密切相关。DNA去甲基化在不同的生物环境中均可发生，可有主动方式和被动方式[3]。虽然DNA被动去甲基化已经得到普遍理解和接受，但是DNA主动去甲基化的发生机制仍备受争议[4]。近年医学界的一系列发现大大提高了我们对DNA主动去甲基化的理解程度，笔者回顾了这些重大发现及其生物学意义，重点阐述了TET(ten-eleven translocation)蛋白、胸腺嘧啶DNA糖苷酶(TDG)介导的DNA主动去甲基化途径的新进展，为进一步探索相关领域提供理论支持。

一、DNA去甲基化及其可能机制 1、DNA去甲基化简介

DNA去甲基化是指 5mC被胞嘧啶代替的过程。DNA被动去甲基化即与复制相关的DNA去甲基化，是指在DNA的复制过程中因DNA甲基化转移酶(DNMT)活性受抑制导致新合成链上5mC连续丢失, 使DNA甲基化程度随着DNA复制逐渐降低[5]。DNA主动去甲基化的机制不涉及DNA复制，是指利用酶的直接去除或修饰等机制作用使5mC转化为胞嘧啶。在DNA主动去甲基化过程中，一方面可由酶催化直接去除5mC甲基基团；另一方面是细胞利用碱基或核苷酸切除等DNA损伤修复机制，将5mC或经化学基团修饰后的5mC转化为胞嘧啶[4]。

2、DNA主动去甲基化

许多研究显示，在很多生物环境中均可发生DNA主动去甲基化[4, 6]。在哺乳动物胚胎发育的几个阶段，均有DNA甲基化途径的建立与编码，两者具有相关性。首先，在精子穿透卵子，父系和母系基因组融合发生前，父系基因组经过复杂的重构过程，包括组蛋白H3.3沉积和DNA甲基化的重塑[7]。在父系基因组，而不是母系基因组，发生了5mC的快速丢失，此亦是DNA主动去甲基化过程[8]。在胚胎植入及发育的早期，外胚层的细胞可以发育成为原始生殖细胞, 原始生殖细胞可以通过全基因组的DNA去甲基化或是通过生殖细胞特有的方式，例如减数分裂，来完成复杂的表观遗传编程过程[9]。DNA的主动去甲基化除了在受精卵和原始生殖细胞中发生，在快速应对环境刺激及有丝分裂后的细胞的特定位点基因中也会出现，这些均支持DNA主动去甲基化途径与DNA复制具有相关性的观点[10-11]。有研究表明，FOXP3基因启动子甲基化水平升高后，FOXP3基因蛋白表达水平下调，引起免疫耐受异常, 可能引发复发性自然流产[12]。这些均提示DNA甲基化途径在早期胚胎植入及发育起到重要的作用。

3、DNA去甲基化可能机制

很多学者提出，某些已知的DNA修饰酶参与DNA去甲基化途径，并起重要的作用[13-14]。最近的研究显示，激活诱导的胞嘧啶核苷脱氨酶(AID)能够指出基因组的错配，TDG能够切除修复基因组，其他的修复因子，甚至是DNA甲基化转移酶均被认为参与DNA的去甲基化，尽管这些酶的作用得到了证实，但仍然只是针对单个途径的研究。DNA去甲基化涉及到多条调节途径，目前对于哪条途径起到相对重要作用仍未达成一致[13-14]。目前，3种可能参与DNA主动去甲基化的途径被提出：①DNA氧化基因被动稀释；②5mC甲基基团的直接去除；③碱基或核苷酸切除等DNA损伤修复机制。对于DNA氧化基团的被动稀释被归于DNA主动去甲基化或是DNA被动去甲基化，仍存在争议，目前大部分学者认为将其归于DNA主动去甲基化更为合理，因为DNA氧化基团在被动稀释之前，需要被主动修饰，即5mC氧化生成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)的修饰过程，之后通过TET蛋白、TDG介导转化为胞嘧啶[15]。

二、TET蛋白介导的5mC氧化

TET蛋白家族是一个新的DNA修饰酶家族，包括TET1、TET2、TET3，均属于α-酮戊二酸(α-KG)和二价铁离子依赖的双加氧酶，其催化涉及氧化过程[16]。TET蛋白家族能够将5mC氧化为5hmC[17]。5hmC是DNA去甲基化途径的重要中间体，研究显示，5hmC在大多数类型细胞中均有积累，被称为“第六碱基”，5hmC在基因组中可能有独特的表观遗传作用[18]。TET蛋白能将5hmC进一步氧化为5-胞嘧啶甲酰(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)[17, 19]。5hmC、5fC和5caC是胞嘧啶的不同化学修饰形式，可以被不同的DNA蛋白特异性识别，也具有不同的空间排列和电子性质，三者的 N-糖苷键均不稳定，从而促进5hmC、5fC和5caC的相互转化[20-21]。5hmC、5fC、5caC均是DNA去甲基化过程中的中间体。有研究表明，TET1与TDG可以通过TET1的N-C端和C-C端相互作用形成复合物，从而完成DNA主动去甲基化过程[22]。TET1和TET3还含有与染色质相关的锌指结构域(CXXC)，能够与已知的CpG序列结合，而TET2缺失CXXC结构，TET2的CXXC结构进化为一个独立的基因IDAX，IDAX可以直接与TET2的催化结构域相互作用，从而使TET2的表达下降[23]。

三、TDG介导的修复循环

TDG属于单功能尿嘧啶 DNA 糖苷酶超级家族中的分支。TDG被认为可能是参与切除胞嘧啶的修饰基因，并与碱基切除修复途径密切相关[24]，因此近年来被广泛研究。TDG主要存在于CpG位点，其能识别并修复DNA中的T∶G错配[25]。此外，TDG有特殊的结构特点，其含有一个结合口袋，在激活诱导的AID和载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽(APOBEC)家族的协助作用下，能特异性容纳胞嘧啶的修饰基团，介导识别5fC和5caC等[26]。此外，5fC、5caC与5mC、5hmc相比，因5fC和5caC具有相对不稳定的糖苷键，因此5fC和5caC更易通过碱基切除修复途径被转化为胞嘧啶，从而实现DNA去甲基化[27]。植物能利用此机制直接切除5mC，有研究发现，在哺乳动物中，甲基化CpG结合结构域蛋白4 和TDG有类似的生物活性作用[28]。TDG已被证明与许多转录因子、染色质修饰酶 、DNA甲基化转移酶相互作用，为TDG在DNA去甲基化的生物作用增添了证据[29]。继TET蛋白家族被发现后，TDG被发现是DNA去甲基化的另一个重要里程碑。与其他的DNA糖基酶不同，TDG在胚胎发育中具有必要作用，而其他DNA糖基酶不具有此作用[30-31]。

四、重新审视DNA主动去甲基化

近年来的研究进展需要我们对经典的被动和主动DNA去甲基化的定义重新进行审视。正如我们已经指出的，DNA被动去甲基化似乎是对DNA复制依赖型5mC连续丢失最适合的描述，因为这种5mC丢失不涉及主动修饰 ，即5mC氧化生成5hmC的修饰过程，只是自身结构的改变。鉴于我们目前的理解，TET蛋白、TDG介导的DNA主动去甲基化可以被看作2个均涉及主动修饰的途径：一种途径是，氧化生成的5hmC可通过在DNA复制过程中的被动稀释进一步还原为胞嘧啶；另一种途径是，通过酶的作用进行主动修复完成DNA主动去甲基化[32]。目前，我们把5hmC在DNA复制过程中被动稀释进一步还原为胞嘧啶也归为主动去甲基化，似乎更利于对DNA主动去甲基化的理解[15]。

五、DNA去甲基化途径的调控

DNA甲基化/去甲基化处于一种动态平衡，胞嘧啶及其氧化基团组成循环通路，是什么在此循环中调控中间体对其进行调控? 5hmC在通路中的平衡可以通过调节TET蛋白对5hmC的氧化，通过翻译后修饰或与蛋白质相互作用来实现[15]。目前的研究显示，相较于5fC和5caC，5hmC在DNA去甲基化途径中具有更重要的作用[33]。通过改变酶的动力学调节可以平衡5hmC的生化水平。但TET蛋白对5hmC、5mC、5fC三者氧化能力高低的影响尚未明确。TET蛋白的催化结构域也许是解密调控机制的关键。5fC和5caC是去甲基化过程中的类似标志物，均由氧化生成，也均可被 TDG识别切除，但它们可以扮演不同角色。TDG对5fC显示出较高的亲和力，利用不同的机制实现对5fC和5caC的切除[21, 34]。由于5fC和5caC的表达量少，尚未清楚这些胞嘧啶氧化基团是仅仅作为主动去甲基化途径中的中间体，还是也与功能基因组有显著的相互作用[35]。

六、重新审视DNA去甲基化的生物作用

随着我们对TET蛋白、TDG介导的DNA去甲基化途径研究的不断进展，我们也将从新的视角对DNA去甲化的生物作用进行重新理解。异常DNA甲基化是肿瘤细胞的突出特点，这提示DNA去甲基化途径可能有助于癌症的发生与发展[36-37]。可以初步确定TET1在急性髓系白血病患者中起到融合混合细胞系白血病基因MLL的作用[38]。灭活的TET2突变基因也已经被证明是髓系恶性肿瘤中的常见病变[39]。TET1及TET2突变基因被证明有抑制DNA甲基化途径的作用[40]。另有动物模型研究显示TET2是造血干细胞的自我更新和分化的关键调节器[41]。虽然大多数的研究都集中在TET蛋白在血液系统恶性肿瘤中的异常表达，但是研究者发现在乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌患者中TET蛋白表达量下调[42]。研究显示，TET基因突变与5hmC表达量降低密切相关[42]。TDG与癌症的发生发展也具有密切的联系，但TDG与癌症的联系到底是由于TDG本身的修复错配作用，还是由于其在DNA主动去甲基化途径中所起的作用引起的，尚需进一步探究[29]。

七、结语

目前，DNA被动去甲基化的机制已经基本达成共识，但关于DNA主动去甲基化的具体机制尚未清楚。随着相关研究的逐渐深入，越来越多的与DNA去甲基化相关的蛋白被相继发现，提示DNA主动去甲基化有多种途径，而TET蛋白、TDG介导的DNA主动去甲基化途径占有重要地位。DNA去甲基化的候选酶有着相似的活性，从而增加了研究的复杂性与不确定性。因此，只有从全局考虑，综合探索DNA主动去甲基化的模式和评价去甲基化相关蛋白的作用，才能更全面地阐明DNA主动去甲基化的调控机制及其与临床疾病的关系，这也是未来研究的主要方向。

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