肺癌是全球常见的原发恶性肿瘤，其预后差、病死率高。近年我国的肺癌发病率呈明显上升趋势^[1]。大细胞肺癌(LCLC)是支气管肺癌的一个独特病理组织学类型，具有高度恶性的临床行为特征。2015版WHO肺癌组织学分型标准(第4版)^[2]对LCLC的定义做了严格的限定：LCLC是一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌等特征，且必须由手术切除标本才可做出大细胞癌的诊断。另外，2015版新分类还将2004版(第3版)的LCLC几个亚型做了大幅度改变，重新限定了LCLC的类型。目前，对按照该新分类标准界定LCLC的相关研究不多。为此，本研究按照2015年WHO肺癌分类新标准对我院及附属医院确诊的16例LCLC患者的临床病理资料进行回顾性分析和随访，凡本文所涉及的LCLC均参照该分类标准。

收集2006年1月至2014年12月广州市第一人民医院及分院广州市南沙中心医院病理科经手术切除并确诊为肺癌的1 437例患者，筛选出非小细胞癌的1 392例，去除明确诊断为腺癌、鳞癌的病例，参照2015版肺癌组织学分类(第4版)标准，再去除实体型腺癌、非角化型鳞癌、淋巴上皮瘤样癌、基底细胞样型鳞癌、大细胞神经内分泌癌、腺鳞癌等病例，筛选出临床资料完整的16例原发性LCLC患者。所有患者均为初次确诊患者，术前均未进行治疗，病理切片原根据2004版肺癌组织学分型标准(第3版)诊断为原发性LCLC，现根据2015版(第4版)亦确诊为原发性LCLC^[2]。

所有病例均由2名高年资病理学主治医师结合苏木素-伊红染色(HE)形态及免疫组织化学染色(IHC)结果，检测高分子细胞角蛋白(HCK)、P63、细胞角蛋白5/6(CK5/6)、CK7、甲状腺转录因子-1(TTF-1)、天门冬氨酸蛋白酶A (NapsinA)、突触素(Syn)、嗜铬素(CgA)、CD56、细胞增殖核抗原Ki-67的表达情况，并行过碘酸雪夫染色(PAS)，根据2015版WHO肺癌组织学分型标准(第4版)进行复查及修订统一，明确诊断为原发性LCLC^[2]。

所有确诊病例均通过住院号回溯其临床资料，分析其发病年龄、危险因素、临床分期、临床表现及影像学特点。临床分期参照肺癌TNM分期标准。

采用门诊及电话随访方式，随访截至2015年12月31日。生存期定义为从确诊至死亡的时间或随访截止日期。本组无失访病例。

使用SPSS 16.0软件包处理数据。符合正态分布的计量资料以x±s表示，不符合正态分布的计量资料以中位数(最小值~最大值)表示；计数资料以百分比表示。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

16例肿瘤标本中，肉眼观察肿物大多位于肺外周，不靠近支气管，呈类圆形或椭圆形，直径3.6(1.1~7.3)cm；无包膜，境界欠清，切面灰白或灰黄色，质地稍实，部分伴有坏死及囊性变，部分累及脏层胸膜。

显微镜下，癌组织浸润性生长，癌细胞排列成巢团状，典型的癌细胞体积大，呈大多角形，细胞境界较清楚，伴有明显的核仁和中等量的胞浆，核分裂像易见。少部分癌细胞似鳞状上皮分化，但无细胞角化或细胞间桥改变；肿瘤不形成明显的腺样或管状结构，但局部有个别瘤细胞似黏液滴腺样分化细胞，数量很少(每2个高倍视野不超过5个黏液滴)。

16例肿瘤标本的HCK表达均阳性(16/16)，TTF-1表达均阴性(0/16)，其余指标如NapsinA、CK5/6、P63、Syn、CgA、CD56的表达均阴性，增殖指数Ki-67的阳性率为30%~90%。肿瘤细胞的PAS染色均阴性。本组16例LCLC患者的肿瘤标本，均符合2015版新分类标准中的裸免疫表型LCLC，见图 1。

图 1

图 1 一例原发性LCLC标本的病理组织学检查结果

16例患者中，男15例、女1例，年龄64(48~79)岁，吸烟者13例(81%)，非吸烟者3例(29%)。TNM分期中，Ⅰ期2例，Ⅱ期1例，Ⅲ期5例，Ⅳ期8例，晚期(Ⅲ~Ⅳ期)患者共13例，占81%。咳嗽、咳痰9例，肢体乏力7例，行走不稳5例，胸痛2例，呼吸困难2例，颈痛2例，腰痛1例。合并肺炎6例，合并胸腔积液3例，纵膈及肺门淋巴结肿大9例，气胸2例，脑转移5例，颈淋巴结转移2例，椎体转移1例。影像学检查示中央型肺癌3例，周围型肺癌13例；其中左肺7例，右肺9例；CT检查大多提示为类圆形团块影，分界较清楚，直径3.6 (1.1~7.3) cm，肿块密度不均匀，可见长短不一的毛刺影。16例患者中，10例进行了纤维支气管镜活组织检查(活检)，仅4例定性为低分化癌，余6例纤维支气管镜检查结果未见明显异常。4例患者行CT引导下经皮肺穿刺活检，3例定性为低分化癌。16例患者的术前痰脱落细胞学检查结果均为阴性。16例患者均经手术确诊为LCLC，其中行肺叶切除手术确诊8例，经脑部转移瘤切除手术确诊5例，经颈部转移瘤切除手术确诊者2例，经椎体转移瘤切除手术确诊者1例。

16例患者中，8例行肺叶切除术联合术后化学治疗，5例行脑转移瘤切除术联合术后化学治疗，2例行颈部转移瘤切除术联合术后化学治疗，1例行椎体转移瘤切除术联合术后化学治疗。随访截至2015年12月31日，随访时间12～47个月；其中2例行肺叶切除术的Ⅰ期患者中，1例于24个月死亡，1例健在并存活47个月；1例行肺叶切除术的Ⅱ期患者于35个月死亡；5例行肺叶切除术的Ⅲ期患者，其中4例分别于8、10、10和25个月死亡，1例健在并存活23个月；5例行脑部转移瘤切除术的Ⅳ期患者，其中4例于2、3、4和6个月死亡，1例健在并存活15个月；2例行颈部转移瘤切除术的Ⅳ期患者于术后7、11个月死亡；1例行椎体转移瘤切除术的Ⅳ期患者于8个月死亡。全组中位生存期10.5个月，1、2、3年的总体生存率分别为38%、38%、25%，见图 2。

图 2

图 2 16例LCLC患者的生存曲线

2004版WHO肺癌分类标准(第3版)中，LCLC为一类起源于具有多向分化潜能的多能干细胞的肿瘤，包括经典型大细胞癌、大细胞神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌、基底细胞样癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞癌及伴横纹肌样表型大细胞癌等7个亚型，各亚型间的组织形态学和免疫表型都各不相同^[3]。既往文献中，整组7个亚型的LCLC总体发病率约占所有肺癌的1%~9%^[4]。2015版WHO肺癌分类新标准(第4版)中，将2004年版LCLC的几个亚型做了较大幅度改动：将基底细胞癌归为鳞癌的一个亚型；将大细胞神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌归入神经内分泌肿瘤；将淋巴上皮瘤样癌归入未分类癌的范畴；取消透明细胞型大细胞癌和横纹肌变异型大细胞癌这2种亚型，仅保留经典型大细胞癌这一亚型。2015版WHO肺癌分类新标准中，严格限定了LCLC的定义和诊断要求：原发性LCLC必须是手术切除标本，为一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征。新分类标准中指出，考虑到各地区卫生技术水平发展不均，诊断LCLC可包含以下3种类型：①裸免疫表型LCLC，癌细胞CK表达阳性, TTF-1、Napsin-A、P63、P40、CK5/6表达均阴性及PAS染色阴性；②免疫表型不明确型LCLC，癌细胞CK表达阳性，TTF-1表达阴性，P63、P40、CK5/6任一标记有局灶表达阳性(阳性范围1%~10%)、PAS染色阴性；③无法使用IHC和PAS染色检查的LCLC。根据肿瘤的异质性，鉴于低分化腺癌或低分化鳞癌的肿瘤组织可能出现灶区的未分化区域且标记产物缺失，从而难于与LCLC鉴别，2015版WHO肺癌分类标准中明确指出，LCLC的诊断名称不能应用于活检标本，应尽可能借助HE切片光镜下观察、免疫组化和PAS染色等手段区分出腺癌、鳞癌和神经内分泌肿瘤，否则只能诊断为非小细胞肺癌-不能明确分类(NSCLC-NOS)；明确诊断为大细胞肺癌必须基于手术切除标本。本组16例LCLC患者的肿瘤标本，均属于符合2015版新分类标准中的裸免疫表型LCLC。同时，通过增殖指数Ki-67的阳性表达率30%~90%来看，本组LCLC的生物学特性显示其恶性程度较高。

LCLC的发病率明显低于肺癌其他类型如鳞癌、腺癌、小细胞癌等，但其确切发病率尚不清楚，目前报道新分类标准后大细胞肺癌发病率的文献不多；经初步统计，本组裸免疫表型LCLC仅占我院及附属医院同期收治手术切除非小细胞癌的1.15%，占我院及附属医院同期诊断的肺癌病例5 317例(含活检和手术病例)的0.3%。

本组LCLC发病年龄在48~79岁，中位年龄64岁，该年龄段是肺癌的高发年龄段^[5]。在本组患者中，男性占绝大多数(15例)，仅有1例为女性，大多数为吸烟患者(81.3%)，吸烟者均为男性，仅有的1例女性其配偶有吸烟史，为长期被动吸烟。提示LCLC更倾向于发生在男性吸烟患者中，吸烟与LCLC的发病关系密切，这与相关文献报道一致^[6-7]。本组LCLC患者的临床特征及体征与既往文献报道基本一致，与其他病理类型的肺癌类似而无特殊性，最常见症状为咳嗽、咳痰、咯血或痰中带血等，部分病例由于肿瘤转移出现了转移部位相应的症状，如肢体乏力、行走不稳、胸背痛、颈痛、腰痛、颈部淋巴结肿大等^[8]。影像学检查通常表现为单个周围型肿块，体积较大，边界较清，有毛刺，空洞较少。由于临床症状不典型，LCLC一经诊断多数已经是晚期，本组患者TNM分期中，Ⅲ期和Ⅳ期患者占所有患者的81.3%，早期发现的病例非常少。因此，对于有高危因素的人群，尤其是吸烟的老年男性应每年常规行X线胸片检查。

因LCLC多位于肺外周，术前痰脱落细胞学检查和纤维支气管镜活检的阳性率不高；本组16例患者中，10例接受了纤维支气管镜活检，4例为低分化癌(40%)，6例阴性。4例接受CT引导下经皮肺穿刺活检，3例为低分化癌(75%)，1例阴性。16例患者的术前痰脱落细胞学检查均阴性。2015版WHO肺部肿瘤分类标准把LCLC确诊的门槛提高，需要手术切除标本送病理检查才能确诊，故对于小标本活检的病例，临床诊断需要格外慎重。

目前LCLC的治疗仍以手术为主，尚缺乏有效的其他治疗手段；治疗多以经验为主，大多数按一般腺癌治疗，沿用NSCLC常用的化学治疗方案即以铂类为基础的双药化学治疗方案^[8]。多项研究认为，早期患者采取手术完全切除效果最佳，但放射或化学治疗的效果有限^[9]。文献报道，LCLC的术后5年生存率为13%~57%，国内陈程等^[8]以2004年诊断标准统计的1、3、5年的LCLC总体生存率分别为54.7%、30.9%和20.6%，以2015年新标准统计的本组16例患者1、2、3年生存率分别为38%、38%和25%，因部分病例未随访到5年，没有计入5年生存率。本组患者总体生存率较低，存在如下可能：第一，2015版WHO肺癌新分类标准提高了大细胞肺癌诊断的门槛，确诊为LCLC的病例数较前明显减少。第二，本组为符合新分类标准中的裸免疫表型LCLC，总体生存率偏低，此结果与Rekhtman等^[10]、张静渊等^[11]的研究类似。第三，本组患者大多数为晚期患者，其中Ⅲ~Ⅳ期患者共13例(占81.3%)，放射或化学治疗等其他治疗手段效果欠佳。

综上所述，LCLC是一类少见的肺部恶性肿瘤，分化差，恶性程度高，临床特征不典型，治疗手段有限，早期发现行手术切除应是最佳选择，总体预后欠佳，应提高对此肿瘤的认识。只有在形态学上严格掌握LCLC的诊断标准，充分结合IHC或分子诊断等检测手段，才能提高LCLC的确诊率；对于肺部占位性病变，应警惕该病的发生；由于LCLC较少见，治疗目前仍以临床经验为主但总体预后欠佳，如何更好地提高疗效和改善预后需要更多的研究探讨。