细菌性肺炎患儿继发氨苄西林钠-舒巴坦钠相关性腹泻临床分析
刘勇 ,
程国平 ,
宇丽 ,
张振 
437400 咸宁，湖北省咸宁市通城县人民医院儿科(刘勇，程国平，宇丽); 430016 武汉，湖北省武汉市妇女儿童医疗保健检验科(张振)
收稿日期：2016-02-10
基金项目：武汉市卫计委2013年临床医学科研项目(WX13A12)
摘要:
目的
探讨细菌性肺炎患儿继发氨苄西林钠-舒巴坦钠相关性腹泻的相关因素、诊断、治疗及预后。
方法
选择使用氨苄西林钠-舒巴坦钠治疗的88例细菌性肺炎患儿，收集其年龄、性别、白细胞数、中性粒细胞百分比、CRP、难辨梭状芽孢杆菌毒素(CD)、抗生素使用和住院时间等临床资料，分析抗生素相关性腹泻(AAD)患儿的腹泻开始时间、腹泻持续时间、粪培养、腹泻治疗药物及预后情况。
结果
使用氨苄西林钠-舒巴坦钠的88例细菌性肺炎患儿中，发生AAD 16例(18%)，在AAD患儿粪便培养标本中检出的菌株以产酸克雷伯杆菌居多(7株)。16例AAD患儿均予益生菌制剂及甲硝唑治疗，除3例AAD患儿出现复发腹泻外，其余全部痊愈。与未发生AAD患儿相比，AAD患儿中年龄不大于2岁者比例较高，抗生素使用时间和住院时间均较长(P均 < 0.05)。Logistic多因素回归分析显示，患儿年龄≤2岁(OR=4.533, 95%CI 2.381～7.835)、抗生素使用时间(OR=2.624, 95%CI1.245～5.871)和住院时间(OR=2.751, 95%CI 1.391～6.994)均为AAD的影响因素。
结论
细菌性肺炎患儿继发氨苄西林钠-舒巴坦钠相关性腹泻的发生率较高，患儿年龄≤2岁、氨苄西林钠-舒巴坦钠使用时间和住院时间长是AAD发生的危险因素。
关键词: 抗生素相关性腹泻 氨苄西林钠-舒巴坦钠 细菌性肺炎 儿童
Clinical analysis of secondary ampicillin-sulbactam-associated diarrhea in children with bacterial pneumonia
Liu Yong ,
Cheng Guoping ,
Yu Li ,
Zhang Zhen
Department of Pediatrics, Tongcheng County People's Hospital of HuBei Province, Xianning 437400, China
抗生素相关性腹泻(AAD)是指在抗生素治疗过程中或停用后2个月内发生的、没有其他原因可解释的腹泻[1]。AAD是细菌性肺炎患儿行抗生素治疗后发生的主要不良反应之一，在抗生素治疗患儿中的发生率达到3%～25%[2]。氨苄西林钠-舒巴坦钠是治疗患儿革兰阴性菌感染的一线抗生素。在临床工作中，我们发现患儿在使用氨苄西林钠-舒巴坦钠后的腹泻发生率较高[3]。本研究回顾性分析了88例使用氨苄西林钠-舒巴坦钠治疗细菌性肺炎患儿的临床资料，探讨氨苄西林钠-舒巴坦钠相关性腹泻发病的相关因素、诊断、治疗及预后。
对象与方法
一、研究对象
2012年1月至2014年1月在湖北省咸宁市通城县人民医院儿科使用氨苄西林钠-舒巴坦钠治疗细菌性肺炎的住院患儿88例，其中男49例、女39例，年龄3个月～14岁。排除：使用或联合使用氨苄西林钠-舒巴坦钠之外抗生素治疗的患儿；患细菌性肺炎且合并有其他疾病感染的患儿。
二、细菌性肺炎诊断
细菌性肺炎诊断按照儿童社区获得性肺炎管理指南标准[4]。患儿在入院前均行血常规、ESR、CRP、血生化检测及行胸部X线摄片检查，全部病例入院后均严格按照要求送检痰、血标本行细菌培养及进行血降钙原检测。本研究中，以血降钙原>2 μg/L作为区分细菌和非细菌性感染的临界值。以实验室从痰、血培养标本中检测出肺炎致病菌作为细菌性感染的诊断依据。本研究检测的肺炎患儿病原菌为产β-内酰胺酶流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、鲍曼不动杆菌其中的1种或数种，88例患儿均为根据痰、血培养标本检出病原菌的药物敏感度试验结果选择氨苄西林钠-舒巴坦钠治疗。
三、AAD诊断
AAD诊断按2001年1月2日颁发的《医院感染诊断标准(试行)》诊断标准：①入院前均无腹泻，入院后经静脉应用抗生素治疗1～5 d后出现腹泻；②大便次数≥3次/d，伴粪便性状改变，如水样便、稀便；③粪常规检查结果示无或少量白细胞；④排除在治疗过程中因食物中毒、病毒性肠炎、菌痢、沙门菌肠炎、慢性肠炎及护理不当等因素造成的腹泻[5]。
四、难辨诉状芽胞杆菌(CD)毒素检测
参考文献[6]的描述，采用法国梅里埃公司mini-VIDAS全自动免疫仪，使用酶联荧光免疫分析法对粪便中的CD毒素A/B进行定性检测。具体操作步骤：取300 μl水样便或稀便，加入900 μl稀释液中，摇匀，12 000×g离心5 min，离心后静置，取300 μl上清液，如果上清液上有漂浮物应弃除，加样本或标准品到mini-VIDAS分析仪试剂条的样本孔内，仪器自动分析结果，1 h报告结果。每批检测样品均设置质控品、标准品、阳性及阴性对照，其操作步骤同样本一致。
五、粪便病原菌分离鉴定
用无菌容器收集AAD患儿粪便标本，2 h内送临床微生物室，将粪便标本接种于血培养基、麦康凯培养基和沙堡弱培养基培养24 h，次日将可疑菌落转种血培养基进行纯培养24 h，先观察菌落形态，通过革兰染色区别阴、阳性菌，用手工方法初步鉴定，再用法国梅里埃公司鉴定卡，经VITEK Compact全自动鉴定分析系统鉴定细菌。
六、观察内容
收集88例使用氨苄西林钠-舒巴坦钠治疗细菌性肺炎患儿的临床资料，记录其年龄、性别、白细胞数、中性粒细胞百分比、CRP、CD、抗生素使用和住院时间等临床资料，分析AAD患儿的腹泻开始时间、腹泻持续时间、粪培养、腹泻治疗药物及预后情况。
七、统计学处理
使用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料以X±s表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。对细菌性肺炎患儿继发氨苄西林钠-舒巴坦钠相关性腹泻的先行单因素分析，对上述单因素分析的结果以P < 0.05为标准，进一步使用多因素Logistic回归，采用逐步回归法分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、使用氨苄西林钠-舒巴坦钠后AAD的发生情况
88例细菌性肺炎患儿中，使用氨苄西林钠-舒巴坦钠治疗后发生AAD 16例，发病率为18%。16例AAD患儿中，男、女各8例，年龄(1.02±0.32)岁，腹泻开始时间为使用氨苄西林钠-舒巴坦钠后的(3.17±0.54)d，腹泻持续时间为(5.28±1.64)d。16例AAD患儿粪便培养标本中，检出产酸克雷伯杆菌7株、假丝酵母菌3株、金黄色葡萄球菌2株、产气荚膜梭菌2株，CD阳性6例。
二、AAD患儿的治疗及转归情况
对腹泻症状较轻的患儿主要采用口服益生菌治疗，选择的益生菌为酪酸梭菌、双歧杆菌二联活菌散剂(常乐康)，婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、蜡样芽孢杆菌四联活菌片(思连康)，或布拉氏酵母菌散剂(亿活)。对腹泻症状较严重的患儿采用停用抗生素、添加甲硝唑与益生菌治疗。16例AAD患儿经治疗后有3例复发腹泻，其余全部痊愈。3例腹泻复发患儿使用万古霉素治疗全部痊愈出院。
三、细菌性肺炎患儿继发氨苄西林钠-舒巴坦钠相关性腹泻的单因素分析
与未发生AAD患儿相比，发生AAD患儿年龄不大于2岁者比例较高、抗生素使用时间和住院时间均较长(P均 < 0.05)，2者间白细胞、中性粒细胞、CRP、CD比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表 1。
表 1
表 1 细菌性肺炎患儿继发氨苄西林钠-舒巴坦钠相关性腹泻单因素分析
| 相关因素 | AAD患儿(n=16) | 未发生AAD患儿(n=72) | χ2/t值 | P值 |
| 年龄[例(%)] |
| ≤2岁 | 14(88) | 25(35) | 14.777 | < 0.001 |
| >2岁 | 2(13) | 47(65) | | |
| 性别[例(%)] |
| 男 | 8(50) | 41(57) | 0.256 | 0.613 |
| 女 | 8(50) | 31(43) | | |
| 白细胞计数[例(%)] |
| ≥1010/L | 11(69) | 34(47) | 2.428 | 0.119 |
| < 1010/L | 5(31) | 38(53) | | |
| 中性粒细胞百分比[例(%)] |
| ≥65% | 10(63) | 42(58) | 0.094 | 0.759 |
| < 65% | 6(38) | 30(42) | | |
| CRP[例(%)] |
| ≥5 mg/L | 14(88) | 58(81) | 0.424 | 0.515 |
| < 5 mg/L | 2(13) | 14(19) | | |
| CD[例(%)] |
| 阳性 | 6(38) | 16(22) | 1.630 | 0.202 |
| 阴性 | 10(63) | 56(78) | | |
| 氨苄西林钠-舒巴坦钠使用时间(d) | 12.6±3.3 | 8.9±4.5 | 3.103 | 0.003 |
| 住院时间(d) | 15.7±4.9 | 11.6±5.2 | 2.881 | 0.005 |
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表 1 细菌性肺炎患儿继发氨苄西林钠-舒巴坦钠相关性腹泻单因素分析
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四、细菌性肺炎患儿继发氨苄西林钠-舒巴坦钠相关性腹泻的Logistic分析
单因素分析中，P < 0.05的年龄、抗生素使用时间和住院时间被选入多因素模型。进一步Logistic回归结果显示，AAD患儿的年龄、抗生素使用时间和住院时间均为AAD的影响因素，见表 2。
表 2
表 2 细菌性肺炎患儿继发氨苄西林钠-舒巴坦钠相关性腹泻Logistic分析
| 相关因素 | 赋值 | β | Wald | P | OR | 95% CI |
| 年龄 | ≤2岁=1, >2岁=0 | 1.631 | 20.254 | 0.011 | 5.108 | 2.381～7.835 |
| 氨苄西林钠-舒巴坦钠使用时间 | 具体数值 | 0.832 | 11.277 | 0.034 | 2.298 | 1.245～5.871 |
| 住院时间 | 具体数值 | 0.891 | 12.426 | 0.027 | 2.438 | 1.391～6.994 |
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表 2 细菌性肺炎患儿继发氨苄西林钠-舒巴坦钠相关性腹泻Logistic分析
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讨论
AAD是由于应用抗生素等原因导致的机体肠道菌群失衡或优势菌群更替性腹泻。儿童发生AAD的临床表现较复杂、危险因素较多。有报道，儿科AAD发病率为3%～25%[2]。本研究中，住院细菌性肺炎患儿使用氨苄西林钠-舒巴坦钠后AAD的发病率为18%，这与上述报道基本一致。
在β-内酰胺类抗生素广泛应用于治疗儿科细菌性感染前，克林霉素一直被认为是导致AAD的主要药物[7]。其后，三代头孢菌素、阿莫西林-克拉维酸钾导致AAD陆续有报道[8-9]。Yilmaz等[10]认为，使用氨苄西林钠-舒巴坦钠是AAD的重要诱因，而且该类AAD患者的腹泻较严重且以血性腹泻为主，结肠镜检显示氨苄西林钠-舒巴坦钠相关性AAD与一般肠炎相近。本研究显示，88例细菌性肺炎患儿在使用氨苄西林钠-舒巴坦钠后的AAD发生率为18%，结果提示氨苄西林钠-舒巴坦钠是导致细菌性肺炎患儿继发AAD的重要诱因之一。
本研究中，在AAD患儿粪便培养标本中检出的菌株以产酸克雷伯杆菌居多，这与既往报道类似[11]。另外，本研究中还检出了3株假丝酵母菌、2株金黄色葡萄球菌、2株产气荚膜梭菌，这些AAD病原体也有文献报道[12-14]。本研究中，16例AAD患儿中检出CD阳性6例，发生AAD患儿与未发生AAD患儿间CD阳性比例比较差异无统计学意义，其原因可能与新生儿肠道存在无症状的CD高定植，新生儿肠道对CD缺乏易感性和缺乏CD毒素A受体有关[15]。上述结果说明AAD患儿肠道菌群较复杂，对发生AAD的患儿必须检测肠道病原菌情况，针对AAD患儿肠道不同病原菌情况采取个性化治疗。
有学者以2岁为界对AAD患儿的年龄因素进行分析[2-3]。本研究也显示，年龄≤2岁的细菌性肺炎患儿是AAD的主要人群。本研究中，≤2岁患儿的AAD发生率36%，>2岁患儿的AAD发生率为4%，两者比较差异有统计学意义。分析其原因，≤2岁的患儿肠壁通透性高，分泌及蠕动功能容易受到破坏，患儿消化系统免疫功能差，消化功能易受到疾病本身或抗生素等因素的影响而导致AAD的发生。另外，发生AAD患儿抗生素使用时间和住院时间与未发生AAD患儿比较差异有统计学意义。Logistic回归显示，AAD患儿的年龄、抗生素使用时间和住院时间均为AAD的影响因素，即年龄≤2岁、抗生素使用时间较长和住院时间延长均为发生AAD的危险因素。白细胞计数、中性粒细胞百分比、CRP是诊断细菌感染的重要参考指标，本研究中AAD与未发生AAD患儿间性别比例、白细胞数、中性粒细胞、CRP比较差异无统计学意义，这也说明了AAD主要是肠道菌群失调紊乱、肠道益生菌数量下降导致的腹泻，而非细菌感染性疾病。
对发生AAD患儿的治疗，除停用抗生素外，使用甲硝唑并添加益生菌制剂是主要的方法，本研究16例AAD患儿经过治疗后，有3例出现复发腹泻，其余全部痊愈。关于使用益生菌治疗AAD的文献较多[16]。本研究显示，常乐康、思连康或亿活均为治疗AAD的有效益生菌制剂。
总而言之，住院细菌性肺炎患儿使用氨苄西林钠-舒巴坦钠后AAD有较高的发病率，年龄≤2岁患儿是AAD的主要人群，患儿年龄≤2岁、氨苄西林钠-舒巴坦钠使用时间较长和住院时间延长均为AAD的危险因素，停用抗生素并使用甲硝唑和益生菌制剂是治疗患儿AAD的有效方法。
