前列腺癌是一种在西方男性中拥有较高发病率和病死率的泌尿系统恶性肿瘤，病死率仅次于肺癌[1]。在中国，虽然前列腺癌的发生率相对较低，但在多方面因素的影响下也在逐年上升[2]。早期前列腺癌的诊断和治疗可以明显提高患者5年的生存率。因此，寻找高灵敏度、高特异性的方法早期诊断和治疗前列腺癌显得非常重要。早在上世纪90年代，Ellington等和Tuerk等[3-4]建立指数富集配基的系统进化技术，并将由此筛选出的寡核苷酸命名为适配体(Aptamer)，与其他一些靶向配体，如抗体及其片段、多肽、蛋白质、小分子化合物等比较，适配体具有分子量小、靶向特异性高、无免疫原性，易体外合成和修饰等优势[5-6]。因此，适配体得到了研究者们的广泛关注，其研究也取得了较大的进展。本文对靶向前列腺癌的适配体在前列腺癌的相关研究中所取得的进展作一综述。
一、前列腺癌适配体 1、经典的前列腺癌适配体第一代经典的前列腺癌适配体分别为A9、A10和A10-3系列，见表 1。A9、A10系列适配体均以前列腺特异性膜抗原(PSMA)为靶蛋白，可特异性结合PSMA阳性的前列腺癌细胞，并被内吞入细胞内，其结合率和内吞率由大到小为A9g、A9L、A9、A10。由于PSMA具有谷氨酸羧肽酶水解酶Ⅱ(NAALADⅡ)的活性，而这种酶与前列腺癌的形成和转移相关[12]。因此，抑制NAALADⅡ的活性可以抑制前列腺癌的形成及转移。经典型适配体中，具有抑制NAALADⅡ活性的是A9、A9g、A9L、A10、A10-3，且A9系列的抑制力要大于A10系列，其中A10-3.2无此抑制能力[8-9]。另外，由于A9g、A9L和A10-3、A10-3.2分别是A9和A10的截短版，拥有更短的核苷酸长度，所以更容易在体外合成，生产成本更低[9]。
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表 1 经典的A9、A10适配体系列 |
非经典的适配体大部分属于DNA，因而较经典系列的RNA适配体具有更好的抗核酶降解能力和体内外稳定性，且其作用的靶蛋白除了PSMA外，还包括前列腺特异性抗原(PSA)、雄激素受体(AR)等，具有较高的靶向特异性，见表 2。但到目前为止，部分适配体的靶蛋白尚未完全明确，其作用机制还有待进一步的探索研究。
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表 2 非经典的适配体 |
利用适配体靶向运送抗癌药物，可提高药物的靶向性，降低其对非靶细胞的损害，提高生物利用率。运送的其中一个方式是利用抗癌药物与适配体之间可非特异性结合的特性，将适配体同时作为靶向配体和药物的运载体，这虽然提高了药物的靶向性，但存在药物被提前释放、半衰期短、不利于药效发挥的缺点。另一种方式是将适配体与药物载体偶联后用于药物的运输，其中常用的药物载体有以下几种。
1、高分子聚合物Farokhzad等[19]和Gu等[20]分别构建了不同的抗癌药物、适配体A10与多聚物形成的纳米粒结构(如图 1)，并通过实验证明这种结构具有较好的靶向性，不同的是，两者在纳米粒形成和适配体修饰之间的顺序上存在差异，后者是将多聚物二聚体及其与适配体形成的三聚体和药物一起通过自组装的方式形成纳米粒，通过控制二聚体和三聚体的比值，可以在一定程度上减少前者的批间差异[21]。
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图 1 抗癌药物、适配体与多聚物形成的纳米粒 |
Lee等[22]构建了聚乙二胺树枝状高分子聚合物-适配体A9复合体(如图 2)，并研究了其载药能力、靶细胞摄取能力、抗核酶能力及抗前列腺癌细胞生长的能力等，发现该复合物能明显上调多种细胞因子(如IL-1、IL-12、IL-6和TNF-α)的表达水平，同时具有靶向性、化学治疗和免疫治疗的功能，可以作为免疫剂补偿由前列腺癌导致的局部或全身免疫系统缺陷。
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图 2 聚乙二胺树枝状高分子聚合物-适配体A9复合体 |
Zhang[23]和Bagalkot等[24]构建了量子点(QD)-适配体A10-抗癌药物复合体(如图 3)，利用量子点和抗癌药物多柔比星的光学特性，通过监测荧光强度的变化，证明该体系在体外作为前列腺癌病灶显像剂、治疗剂和靶向药物运输载体具备高特异度和灵敏度，使从单细胞水平检测前列腺癌细胞变为可能。
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图 3 QD-适配体A10-抗癌药物复合体 |
Leach[11]和Yu等[25]分别构建了载药适配体A10-3-J1、A10修饰的热交联超顺磁性氧化铁纳米粒(如图 4)，通过一系列体外研究证明这种纳米粒具有良好的靶向性、靶细胞摄取能力和靶细胞毒性，后者还将该纳米粒经尾静脉注入前列腺癌移植瘤模型，在MRI显像下观察肿瘤病灶的信号强度及大小的变化，发现该纳米粒具有较好的靶向肿瘤聚集性和肿瘤生长抑制率，可以同时对前列腺癌病灶进行显像、治疗、治疗效果检测和药物靶向传递。
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图 4 适配体修饰的热交联超顺磁性氧化铁纳米粒 |
Min等[26]构建了一种双相适配体复合物，可以同时靶向结合前列腺癌细胞株LNCaP和PC-3。通过对LNCaP和PC-3及非肿瘤细胞PNT2与3种非前列腺组织来源的肿瘤细胞(HeLa、SW620、MCF-7)的比较，该研究发现上述双相适配体具有较高的靶向特异性，能在其他几种细胞中检测出极少量的LNCaP和PC-3细胞，因此可以降低穿刺活检时由于需要大量取样而对患者造成的痛苦。其后该课题组改用表面羧基化的热交联超顺磁氧化铁纳米粒(TCL-SPION)取代抗生蛋白链菌素构建了该双相适配体探针，并将多柔比星嵌入A10中，依据特定的电生物学改变(多柔比星诱导细胞凋亡引起电位减少)、台盼蓝染色试验和细胞形态学的改变证明此载药复合体能特异性地结合并杀死LNCaP和PC-3细胞，并指出这种探针具有作为MRI对比剂显示前列腺癌病灶及其大小变化的潜力[27]。
2.3、金纳米粒Kim等[28]将载药适配体A9修饰到金纳米粒表面(如图 5)应用于CT，其成像强度提高了4倍，具有改善传统的CT碘化增强剂某些缺陷(如缺少靶向性、显像时间短和肾毒性等)的作用，并同时实现了药物的靶向运输、肿瘤的显像与治疗。
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图 5 适配体修饰的金纳米粒 |
Wang等[29]筛选出适配体探针CSC1和CSC13，与金纳米棒偶联，利用适配体的靶向特异性和金纳米棒在近红外激光的照射下将光能转变为热能的特点，选择性使前列腺癌细胞系DU145及其亚群肿瘤干细胞产生过高热，以对其进行光热治疗，这是基于前列腺癌适配体的肿瘤干细胞治疗理念，可为肿瘤的早期诊断和靶向治疗提供有效、安全的应用基础。研究同时发现，DU145细胞亚群肿瘤干细胞中钙黏素E及CD44分子的表达水平增高，可能有助于进一步探寻新的前列腺癌干细胞表面标记物。
3、脂质体Baek等[30]构建了一种载药/适配体-脂质体胶束(如图 6)，并首次证明了包裹多柔比星的适配体A9-脂质体微胶粒在体内具有抑制前列腺癌细胞生长的作用。实验显示，适配体与脂质体胶束偶联后降低了脂质体胶束的直径，增强了肿瘤细胞的渗透滞留效应(EPR)，可以大量地聚集在靶细胞内，最大程度地发挥药物的疗效，抑制前列腺癌细胞的生长。
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图 6 适配体-脂质体胶束 |
以上几种药物载体各有特点：传统的多聚物纳米粒，因其独特的亲水外壳和疏水内核构造，成为疏水性药物的良好载体，但它在体内的稳定性较差，药物很快被分解、释放[31]。无机纳米粒和脂质体均可实现药物的可控释放，且前者具有构建双模态及多模态成像的潜质，后者具有类似生物细胞膜的特点，在体内可降解，是目前最成功的药物运输载体，可以将亲水性的治疗剂包裹在内部或者将疏水性药物装在脂质双层膜上[32]。然而，PEG化脂质体在重复给药过程中存在加速血液清除的现象，在体内由于发生异常的药代动力学行为改变，可能产生严重的不良反应[33]。
三、前列腺癌适配体靶向运送siRNA/miRNA/shRNA等的相关研究 1、运送小干扰RNA (siRNA)siRNA是一类可介导RNA干扰效应的短双链RNA，能特异性识别靶基因mRNA，抑制基因表达[34]。但是，siRNA在血液中稳定性较差，容易被清除，导致其血循环中半衰期较短，不易进入细胞，且体外合成的siRNA存在一定的免疫原性。因此，可利用适配体作载体，将siRNA靶向运送至目的肿瘤细胞，改善上述问题[35]。
2006年Chu等[36]构建了生物素化的适配体A9-siRNA四聚体复合体，并显示此复合体具有好的靶向性，能特异性地抑制靶细胞的相关基因表达，在体外实验中展示出对前列腺癌的良好治疗效果，可实现同时抑制多种靶基因表达的目的，简化了实验操作步骤，但这种方式由于还需要对适配体或siRNA进行修饰，可能存在对适配体靶向性和siRNA治疗效果的不利影响，且随着抗生蛋白链菌素在体内使用所产生的弊端的不断报道，寻找一种更好的靶向传递siRNA方法对提高siRNA的治疗效果和安全性十分必要[37]。
于是，McNamara等[38]在不对适配体或siRNA进行任何化学修饰的情况下，合成了第一代适配体与siRNA嵌合体--A10-抗polo样激酶1(Plk1)/siRNA和A10-抗B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)/siRNA。实验显示，该嵌合体具有好的靶向性，并能特异性地减少LNCaP细胞中Plk1和Bcl-2的表达，抑制LNCaP细胞的增殖、诱导其凋亡，有效地抑制前列腺癌动物模型中局部肿瘤组织的生长。
尽管第一代Apt-siRNA嵌合体对局部肿瘤组织的生长具有明显的抑制作用，但是对于伴有转移的进展期前列腺癌，要想取得同样的抑瘤效果，必须由局部瘤组织内注射给药变为全身性、系统性地给药，这样就加大了药物的使用剂量，提高了治疗成本和非特异性损害的风险。于是，在2009年该课题组使用他们筛选出的适配体A10-3.2构建了第二代适配体A10-3.2-siRNA嵌合体[8]。第二代嵌合体较第一代具备更高的靶细胞基因沉默率和肿瘤抑制率，可能在需要全身给药的进展期前列腺癌治疗中具有更大优势，但由于该嵌合体转录产物的三维空间结构较难控制，无法得到普遍应用。
之后，Wullner等[39]构建了二价适配体A10-siRNA嵌合体，并发现二价形式的嵌合体较单价形式具有更高的靶向性、更有效的靶细胞摄取率，更低的非靶细胞毒性，且不会产生非特异性的炎症反应。
2、运送微小RNA (miRNA)miRNA是内源的具有沉默效应的单链RNA，可以特异性识别靶mRNA并抑制其翻译，也可导致其降解。有报道显示，miRNA-15a和miRNA-16-1是前列腺癌的肿瘤抑制基因，能抑制抗调亡基因Bcl-2、细胞周期蛋白CCND1及肿瘤相关基因WNT3A的表达，从而抑制前列腺癌细胞的增殖、侵犯，阻滞细胞周期并促进凋亡。因此，运输miRNA-15a和miRNA-16-1至前列腺癌细胞将对治疗前列腺癌可能有效[40]。
Wu等[41]合成聚乙二胺-聚乙二醇-适配体复合物，运送miRNA-15a和miRNA-16-1靶向至前列腺癌细胞，结果显示该复合物具有很高的靶向特异性性和杀伤力，可对前列腺癌进行多基因治疗。Hao等[42]则构建了miRNA-15a和miRNA-16-1、适配体A10-3.2复合物纳米粒，通过一系列的实验证明该纳米粒具有良好的靶向性、抗核酶分解能力、抑制靶细胞多种基因表达及前列腺癌细胞生长的能力等，可在靶向骨组织的同时选择性地杀死前列腺癌细胞，减少对正常骨组织的损害，提高了前列腺癌骨转移的治疗效果。由于目前对前列腺癌骨转移尚无较好的治疗方法，这将为前列腺癌骨转移的治疗研究提供新的思路。
3、其他2010年Kim等[43]构建了一种适配体A10、抗凋亡抑制基因Bcl-xL的shRNA和多柔比星的多聚物复合体，并证明该复合体具有高的靶向性和靶细胞毒性，为前列腺癌的治疗提供了又一个选择。Li等[44]筛选出增强DPYSL3v2基因(DPYSL3亚型)，可表达脑衰蛋白反应调节蛋白4(CRMP4)抗体，该抗体为前列腺癌的抑制剂，其中表达效果最好的为小的活化RNA (saRNA)，其可与靶基因启动子互补，激活靶基因saV2-9的表达，并将它与适配体A10-3.2偶联，实验显示该偶联物具有明显的抑制前列腺癌细胞侵袭和转移的能力。
四、前列腺癌适配体靶向运送放射性同位素的相关研究利用配体与肿瘤细胞表面特异性靶物质结合的特点，对其进行核素标记后可以实现射线的精准照射，减少射线对正常细胞的损伤。
Rockey等[45]将放射性核素64Cu标记的螯合剂NOTA和PCTA分别与适配体A10-3.2偶联，发现该偶联物在体外具有较高的靶向结合前列腺癌细胞22Rv1(1.7)的特异性，且偶联物64Cu-NOTA-RNA较64Cu-PCTA-RNA的结合亲和力更强，推测这2种偶联物在前列腺癌小动物模型研究方面具有较大潜力，但相关的体内研究数据还需进一步地完善。
2013年Bandekar等[46]用脂质体包裹可发射α射线、具有高能量、短射程、较高细胞毒性和潜在抗血管效应的放射性核素225Ac，减少了核素在血循环中的停留时间，亦减少了其3种子核在放射敏感器官中累积产生的损害，并将该核素标记的脂质体分别结合单抗J591和适配体A10，实验显示这种模式对前列腺癌细胞和肿瘤血管内皮细胞具有靶向杀伤力，可以对前列腺癌进行靶向抗血管放射治疗。
虽然适配体较抗体具有更多的优势，但在核素标记方面的报道却远少于抗体，目前常用于标记抗体的核素有213Bi、90Y、111In、177Lu、131I、99mTc等，且一部分已经进入临床研究阶段，但是，由于抗体自身存在的一些劣势(血液中存留时间过长等)，在与核素连接后会导致较高的血液毒性[47]。因此，对适配体相关的核素标记进行研究具有重要意义。
五、展望适配体具有多种优点，其在靶向药物传递和肿瘤诊疗的研究和临床应用方面都取得了较大的进展。其中，靶向前列腺癌的适配体也在前列腺癌的相关研究中表现出高靶向性、高特异度等优势，但是由于适配体在体外大批量合成时需要高昂的生产成本，以及运用到人体内所具有的不确定性作用，致使相关的研究尚局限于体外研究阶段，缺乏详细的体内研究数据。尽管一些截短版本适配体的出现相对地降低了生产成本，优化了适配体的性能，但是与这些适配体相关的研究数据，如与适配体A10-3-J1、SZTI01等新出现的适配体相关的研究，前列腺癌适配体运送放射性同位素的研究，各种前列腺癌适配体之间纵向比较的研究等还比较缺乏，相信随着医学技术的不断进展，对现有前列腺癌适配体的研究将会更加深入和完善，日后还会有越来越多性能更加优良的适配体被筛选合成，为前列腺癌适配体在前列腺癌的临床治疗应用做铺垫。
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