结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤是一种预后不良、中位生存期短的罕见疾病。根据WHO的分类，NK/T细胞淋巴瘤分为两类：结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)和侵袭性NK细胞白血病^[1]。结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)占非霍奇金淋巴瘤的2%～10%，男性患者多于女性患者且其中位发病年龄为50岁^[2]。它在亚洲和南美洲有较高的患病率，特别是在亚洲地区，患病率在3.3% ～8%^[3]。只有25%的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤发生在鼻外器官中。最常报道的鼻外部位是消化道、皮肤、睾丸和中枢神经系统。心脏、肺或胰腺极少受累^[4]。这种类型的淋巴瘤进展快，预后不良，5年 的累积生存率为37.9% ～45.3%^[5]。结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤的诊断基于临床表现、病理学、形态学、免疫表型和基因型。累及胰腺的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤十分特殊，尤其是表现为急性胰腺炎。提高对该病的临床特点及组织病理学的认识和了解，对及早、准确诊断该病及避免不必要的手术治疗具有重要意义。为此，本文报道累及胰腺并表现为急性胰腺炎的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤1例，并复习相关文献，总结EN-NK/T-NT的临床表现、诊断方法及治疗手段。现报告如下。

本研究对2010年6月在我院确诊为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的1例病例进行全面回顾分析，对该患者的病史、体格检查、实验室检查、治疗、随访等资料进行归纳整理。

以“NK/T Cell”及“Pancreatic”、或“NK/T细胞”及“胰腺”等为检索词在Pubmed数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台检索相关文献，收集资料完整的侵及胰腺的NK/T细胞淋巴瘤的病例，分析其临床特点、治疗方案及预后情况等。

患者男，38岁，因上腹痛伴发热4 d收入我科。患者入院4 d前无明显诱因出现上腹部疼痛，伴发热，体温最高40.2℃，无恶心、呕吐，无腹胀、腹泻，4周内体质量下降6 kg。患者有慢性鼻窦炎的病史，入院前2月曾有脓涕、鼻塞和鼻出血，否认有胆道疾病史，否认酗酒、吸烟和滥用药物史。

入院体格检查：体温39.0℃，腹部平软，上腹部压痛，无反跳痛。全身浅表淋巴结未扪及。心肺查体未见明显异常。实验室检查提示血清淀粉酶为757 U/L(正常范围0～125 U/L)，血清脂肪酶1 282 U/L(正常范围13～60 U/L) ，尿淀粉酶5 340 U/L(正常范围0～1 200 U/L)。血常规示白细胞4.54×10⁹/L，血红蛋白107 g/L，血小板2.41×10⁹/L，中性粒细胞百分比79.7%，淋巴细胞百分比13%。 ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆红素和血清钙在正常范围内。 乳酸脱氢酶为348 U/L(正常范围71～231 U/L)。血清抗EB病毒衣壳抗原IgA阴性。抗中性粒细胞胞浆抗体和抗核抗体阴性。糖链抗原19-9升高，为33.72 kU/ ml(正常范围10～15 kU/ml)，其余肿瘤指标包括癌胚抗原、甲胎蛋白等在正常范围内。

经过禁食3 d，静脉予抑酸、抑酶及抗感染等治疗后，患者上腹痛明显缓解，血清淀粉酶下降至345 U/L。但体温反复，最高39.2℃。完善上腹部MRI平扫+增强提示胰体部可见一囊实性异常信号影，大小约为26 mm×23 mm，肝S6段见一类圆形稍长T₁稍长T₂信号影，大小约为21 mm×14 mm。影像学诊断考虑胰体部囊实性病变为恶性肿瘤，并肝S6段转移可能(图 1)。因此我们认为是肿瘤侵袭所致的急性胰腺炎。行胰腺肿块超声引导的经皮细针抽吸(FNA)活检。 病理提示部分细胞中等大、圆形，有腺样结构趋势，部分细胞有变性，核大深染，轮廓不清，有异型性，考虑为恶性肿瘤细胞，倾向于NK/T细胞淋巴瘤，但不能完全排除胰腺原发肿瘤(图 2)。但因取材不足，无法完善免疫组织化学检测。

图 1

图 1 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者腹部MRI扫描 MRI图像在静脉期的对比度增强；A:平扫时胰体部可见一囊实性异常信号影，大小约为26 mm×23 mm，胰腺尾部一贯轻度不均匀扩张(A1)；动脉期(A2)病灶边界信号增强，延迟动脉期(A3)时信号进一步增强；B:在2个疗程的化学治疗后，胰腺病灶缩小至13.2 mm×11.7 mm

图 2

图 2 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者胰腺病灶抽吸物涂片(苏木素-伊红染色) A：胰腺病灶抽吸物涂片可见中等大小的细胞，有异型性(×200)；B：细胞核大深染，胞质色淡至透明(×400)

因为患者有持续鼻腔出血和鼻塞，予完善鼻咽部MRI平扫+增强和鼻内窥镜检查。 鼻咽部MRI显示鼻咽中可见软组织信号影填充，范围约23 mm×18 mm(图 3)。 鼻内窥镜检查发现右嗅裂可见一隆起灶，可见局部骨破坏及坏死组织(图 4)。鼻咽部肿物活组织检查显示异形淋巴样细胞弥漫或散在分布，核分裂易见。免疫组织化学结果为CD3(+ + +)，CD56(+ + +)，TIA-1(+ + +)，CD79a(+)，LCA(+ + +)，Vim(+ + +)，CD8(散在+)，CD4(散在+)，MPO(稀少+)，Ki-67 50%(+)，而CD20和CD23为阴性。EB病毒编码的小RNA(EBER)原位杂交检测呈阳性(图 5)。骨髓穿刺和脑脊液涂片检查未提示淋巴瘤浸润。外周血未见肿瘤细胞。胸部CT扫描未见异常。

图 3

图 3 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者鼻咽部MRI扫描 A：T2WI可见鼻咽部有一大小约23 mm×18 mm肿块；B：在化学治疗的第2个疗程时，T2WI可见鼻咽部肿块缩小至11 mm×3 mm

图 4

图 4 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者鼻内窥镜检查 A：鼻咽上壁增厚；B：右嗅裂可见一隆起灶，可见局部骨破坏及坏死组织

图 5

图 5 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者鼻咽部肿瘤组织的免疫组织化学染色(×400) A：肿瘤细胞胞浆呈 CD3 强阳性染色；B：肿瘤细胞胞膜呈 CD56 阳性染色；C：肿瘤细胞胞核呈 TIA1 阳性染色；D：原位杂交显示肿瘤细胞胞核 EBER 阳性改变

患者最终被诊断为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，侵袭胰腺与肝脏。患者接受了8个疗程的静脉化学治疗及2次鼻咽部的放射治疗(约60 Gy/30f)。化学治疗包括EPOCH方案(依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)2个疗程，然后EPOCH+培门冬酶2个疗程，然后EPOCH+左旋门冬酰胺酶及EPOCH+左旋门冬酰胺酶+博来霉素各1个疗程，最后为CHOP+博来霉素2个疗程。此外，行腰椎穿刺及鞘内注射甲氨蝶呤预防中枢神经系统淋巴瘤。患者胰酶水平在第1程化学治疗后恢复正常。第2程、第4程化学治疗后疗效评估为部分缓解。 第6程化学治疗后胰腺病灶消失，肝脏中的病灶几乎消失。鼻咽部肿物在第2程化学治疗后缩小至11.5 mm×3 mm(图 3)，在第8程化学治疗后几乎消失。化学治疗结束9个月后患者因发热3 d来我院就诊，复查鼻咽部CT平扫+增强提示左颌下淋巴结稍大，鼻咽部及鼻腔、副鼻腔未见明确肿块影。复查上腹部CT平扫+增强提示胰腺体部瘤灶基本消失，肝、脾稍大。予头孢呋辛抗感染治疗近10 d仍有午后反复低热，同时完善相关检查未发现明确感染灶，考虑为肿瘤复发，予甲氨蝶呤10 mg每周1次及泼尼松10 mg每日2次，口服后体温下降，患者拒绝再次化学治疗，于诊断20个月后死于肿瘤复发及呼吸道感染。

共检索出侵及胰腺的NK/T细胞淋巴瘤8例，其中7例有明确的随访资料。全部8例患者均经活检确诊。其中国外5例，国内3例，5例诊断为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，3例原发于胰腺。患者年龄11～77岁，中位年龄41.5岁。男5例，女3例。患者的症状呈现非特异性，包括鼻塞、浓涕、眶周肿胀、腹痛、咳嗽、呼吸困难及发热、乏力、纳差、体质量下降等全身症状。6例患者接受化学治疗，其中2例还接受了放射治疗；1例患者行手术治疗。8例患者中仅1例获得完全缓解，其余均于诊断后8个月内死亡。

原发于胰腺或侵袭胰腺的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤十分罕见。1993年，Suzumiya首次报道，目前，全世界仅有不足10例关于该病的病例报道。本例患者最初诊断为急性胰腺炎，他因上腹部疼痛和血清淀粉酶升高来诊。完善上腹部MRI平扫+增强提示胰体部可见一囊实性异常信号影。对于胰腺肿块的鉴别诊断是必不可少的，因为胰腺肿瘤的预后和治疗差异很大，特别是在恶性肿瘤中。常见的恶性胰腺囊肿包括导管内乳头状黏液性肿瘤、黏液性囊性肿瘤、浆液性囊腺瘤和实性假乳头状瘤等^[13]。另一方面，淋巴瘤常常被漏诊。尽早行超声引导的FNA，有利于早期诊断和治疗。尽管该例患者中，FNA没有得到能明确诊断的标本，但病理结果仍高度提示淋巴瘤，避免了不必要的手术治疗。

表 1

表 1 侵及胰腺的NK/T细胞淋巴瘤的文献检索结果 作者 年龄(岁) 性别 诊断 累及部位 活检部位 免疫组织化学 EBER 治疗方案 预后 王文权等[6] 77 女 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 胰腺、胃、横结肠、肠系膜根部 胰腺体尾部 CD20-，CD79a-，CD3+(部分)，CD7+，CD45 RO+，CD43+，CD56+，CD8-，TIA-1 +，granzyme B+，perforin+(灶性)，CD68-，Ki67+(约50%) 阳性 CHOP方案化学治疗1疗程 肿块缩小，未继续治疗 Baek等[7] 23 男 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 胰腺，心肌 胰腺 细胞质CD3+，CD56- 阳性 (IMVP-16/Pd)+L-ASP(环磷酰胺，甲氨蝶呤，依托泊苷，泼尼松，左旋门冬酰胺酶) 化疗早期死于新发的致命性室性心动过速 Li等[4] 62 男 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 胰腺，心肌，肺，胃 尸检，心包积液 CD45,CD2,细胞质CD3阳性，Ki67阳性(约20%)，CD4，CD5，CD8，CD20，CD30，CD34，CD43，CD56，CD138，角蛋白，MOC-31，Ber-EP4，嗜铬粒蛋白，突触素，钙视蛋白，S-100阴性 阳性 - 死于进行性心肺衰竭 Liu等[8] 62 男 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 胰腺 胰头 TIA-1，颗粒酶B，CD56阳性，细胞质CD3弱阳性，CD20，CD79，CD4，CD43，CD8，bcl-2，bcl-6，细胞角蛋白和LCA弱阳性 阳性 胰十二指肠切除术 术后6个月死亡 Hamzaoui等[9] 11 男 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 胰腺，骨髓 鼻腔，骨髓 CD2，CD56，CD8阳性，CD3，CD4，CD5，CD20阴性 阴性 巯嘌呤，长春新碱，环磷酰胺和皮质类固醇 死于肺部感染 Zhou等[10] 43 女 鼻NK/T细胞淋巴瘤 胰腺 淋巴结，胰腺 淋巴结：CD56，CD45R，LCA，Ki67(20%)阳性，MG，CD3，CD30，CD10，CD15，CD20，CD5，CD79a阴性；胰腺：CD2，CD3，CD20，CD79a，BCL2，TdT，CD5，细胞周期蛋白D阴性，CD56和Ki67约20%阳性 - CHOP方案4个疗程及放疗，维持缓解9个月后复发，行SMILE方案2个疗程化学治疗及放射治疗(40 Gy) 完全缓解 Aydin 等[11] 17 女 结外NK/T细胞淋巴瘤 皮肤，肾，脾，胰腺和脑膜 淋巴结 CD2+，CD3+，CD43+，CD45RO+，CD56+，CD68+，颗粒酶B+，MPO+，CD15+，CD30+，CD34+，CD4，CD8，CD5，CD20和Tdt阴性 - CHOP方案 治疗第3个月死于肿瘤复发及发热性中性粒细胞减少 Suzumiya等[12] 40 男 NK/T细胞淋巴瘤 胰腺，骨髓，胃，结肠，肾上腺，左侧睾丸 鼻腔及上颌窦肿物，尸检 CD2，CD8，CD16，CD56和HLA-DR阳性 - CHOP方案及放射治疗(50 Gy)，复发后予米托蒽醌+依托泊苷+糖皮质激素化学治疗 治疗第7个月死于呼吸衰竭

表 1 侵及胰腺的NK/T细胞淋巴瘤的文献检索结果

由于肝脏亦受侵袭，我们排除了原发于胰腺的淋巴瘤。鼻咽部肿物的病理结果证实了结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的诊断，所以我们认为胰腺和肝脏病变是结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤继发的。治疗完成后，胰腺及肝脏病变的缩小甚至消失，更进一步证实了我们的诊断。

NK/T细胞淋巴瘤呈血管中心性和血管破坏性的生长模式，伴有区域性坏死和溃疡。常见凝固性坏死和凋亡小体。肿瘤细胞以小到中等为主，偶有大细胞及间变形式。然而，血管中心生长并不总是存在，血管中心性的生长模式可见于其他淋巴瘤类型，包括B细胞淋巴瘤^[14-15]。NK/T细胞淋巴瘤的肿瘤细胞通常分类为T细胞或自然杀伤(NK)细胞；通常该肿瘤细胞具有NK细胞的表型。最典型的免疫表型是CD2 ( + ) ，CD56 ( + ) ，表面CD3(-)和细胞质CD3ε ( + ) ，还会表达细胞毒性分子(例如颗粒酶B，TIA-1或穿孔素)。其他的T和NK细胞相关抗原通常不表达^[14]。细胞质CD3ε ( + ) ，CD56，表面CD3-和缺乏T细胞受体(TCR)基因重排的表达有助于区分NK细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤^[17]。EBER原位杂交是提示存在EBV感染的一个显著的特征。WHO需通过EBV阳性和细胞毒性颗粒蛋白的表达对EN-NK/T-NT作出诊断^[1]。血浆EBV DNA是一个可靠的淋巴瘤替代标志物^[18]。在我们报道的病例中，鼻咽部肿块活检提示CD3、CD56、TIA-1和EBER阳性。检测到异常表达的CD79a，其是B细胞标记。已有文献报道了表达B细胞标记CD79a或CD20的EN-NK/T-NT。然而，B细胞标记在NK细胞肿瘤中表达的意义仍然不确定^[19]。

目前，在任何形式的NK/T细胞淋巴瘤的治疗上没有真正统一的共识。化学治疗是EN-NK/T-NT的主要治疗方法，特别是以L-门冬酰胺酶为基础的化学治疗方案。预后不良的相关危险因素包括年龄≥60岁，全身症状，ECOG评分≥2分，乳酸脱氢酶升高，区域淋巴结受侵，肿瘤局部浸润，Ki-67高表达的组织学证据，血浆EBV-DNA滴度≥6.1×10⁷拷贝/ml^[20]。在我们的病例中，患者接受了8个周期的化学治疗，包括ECHOP，ECHOP + L-门冬酰胺酶和CHOP + BLM等，还进行了鼻咽部放射治疗。患者在诊断后约20个月，出现肿瘤复发。患者拒绝再次化学治疗，最终死于肿瘤复发和呼吸道感染。

累及胰腺的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤极其罕见，因其临床表现多样，不具明显特异性，容易被误诊、漏诊，但仍应该被认为是急性胰腺炎的原因之一。对于伴有反复鼻炎症状的急性胰腺炎患者，经治疗后腹痛和血液学检查明显改善，但仍有反复发热，影像学检查提示胰腺肿块，可能需要活组织检查，并通过免疫组织化学检测以进一步明确诊断。一旦患者被诊断患有NK/T细胞淋巴瘤，建议以化学治疗为主，辅以放射治疗。