组织细胞吞噬性脂膜炎(CHP)是一种儿童罕见的脂膜炎，病理学特征为组织细胞增生的小叶性脂膜炎，伴有脂肪组织的出血坏死，可吞噬淋巴细胞、红细胞和血小板，典型的可形成“豆袋样细胞”。CHP可有多器官受累，临床表现为反复发热、复发性结节、浆膜炎、肝脾肿大等。合并EB病毒感染者病情更为复杂，易并发噬血细胞综合征，临床治疗困难。本文报告了近年笔者收治的1例婴儿期起病、合并EB病毒感染的CHP患儿，并复习国内外CHP相关文献，总结CHP的疾病特征、诊断及治疗，旨在为临床提供参考。

我科于2015年2月诊治1例婴儿期起病的CHP合并EB病毒感染患儿，收集其病史、体格检查、实验室及辅助检查、治疗、随访等资料。

以“儿童”“CHP”“EB病毒”为检索词，对以下数据库的相关论文进行检索：PubMed、万方数据知识服务平台、中国期刊全文数据库(CKNI)、维普中文科技期刊数据库，筛选出儿童期起病的CHP合并EB病毒感染患儿临床资料，并进行总结。

患儿女，2岁10月龄。因反复皮下结节伴发热2年4个月，咳嗽3 d于2015年2月26日入院。患儿6月龄起出现四肢、腰腹部多发性暗红色皮下质韧结节，伴持续性发热，体温波动于38~39℃，外院行腹部皮下结节活组织检查(活检)，病理诊断为结节性非化脓性脂膜炎，予泼尼松治疗后皮下结节消失，但仍反复发热。患儿于1岁3月龄时病情加重，伴肝、脾肿大，外院骨髓细胞学检查可见吞噬现象，EB病毒、巨细胞病毒均(-)，拟诊“结节性非化脓性脂膜炎并巨噬细胞活化综合征(HLH)”，予甲泼尼龙、甲氨蝶呤、环孢素治疗，病情控制不佳，并于3周前进展为持续性高热，为进一步诊治收入我科。患儿家族史无特殊。

体格检查：体温37.7℃，血压110/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。体质量10 kg，身高82 cm。颈部可扪及3~4枚黄豆至花生米大淋巴结，心、肺未见异常，肝肋下4 cm，脾肋下3 cm，质中，表面光滑。神经系统检查未见异常。

血红蛋白95 g/L，红细胞4.23×10¹²/L，白细胞1.31×10⁹/L，血小板70×10⁹/L。纤维蛋白原 (Fg) 0.96 g/L，凝血酶时间 (TT) 30.3 s，D-二聚体15.4 mg/L。ESR 8 mm/h。血清AST 124 U/L， 乳酸脱氢酶 (LDH) 1 859 U/L，甘油三酯2.02 mmol/L， 铁蛋白5 640 μg/L。血浆EB病毒DNA定量1.47×10⁵ kU/L，EB病毒壳抗原IgM阳性，EB病毒壳抗原IgG阳性，EB病毒早期抗原IgG阳性，EB病毒核抗原IgG阴性。NK细胞0.044，可溶性IL-2受体7 290 kU/L、IL-6 11.2 ng/L，IL-10 106 ng/L，TNF-α 40.8 ng/L；抗核抗体阴性。骨髓细胞学检查示噬血细胞骨髓象(噬血细胞0.01)；先天性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 基因 检测：未检测到穿孔基因PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、XIAP、SH2D1A、Rab27a、AP3B1、LYST、ITK基因突变。 将起病初期腹部皮下结节活检切片送至中山医学院病理室会诊，意见为：脂肪小叶内见多量组织细胞、小淋巴细胞和核碎屑，部分组织细胞胞浆丰富，内含较多核碎片，呈“豆袋样”细胞形态，还可见明显脂肪坏死，未见明显异型淋巴细胞。

图 1

图 1 一例CHP合并EB病毒感染患儿的腹部皮下结节活检切片结果(苏木素-伊红染色，A×200、B×400) A：大量组织细胞浸润，部分脂肪小叶坏死；B：可见吞噬红细胞、核碎片等的组织细胞 (“ 豆袋样细胞”)

结合临床经过，病变符合CHP，确诊为CHP合并EB病毒感染。予甲泼尼龙30 mg/ (kg·d) 冲击3 d，1周后逐渐减量至1.5 mg/ (kg·d) ；静脉 滴注丙种球蛋白5 g/d 2 d；环孢素6.5 mg/ (kg·d) ， 每日分3次口服；静脉滴注更昔洛韦抗病毒治疗，以及行护肝、输注Fg等对症治疗。3 d后患儿体温恢复正常。1周后复查血常规稍好转。考虑患儿HLH的发生与原发病基础上合并EB病毒感染相关，按照HLH-2004方案适当调整后予化学治疗。2015年3月初起予静脉用依托泊苷，诱导缓解治疗4周，复查血常规明显好转。2015年4月巩固治疗4周后血常规恢复正常，继续维持治疗10周，于2015年7月底完成依托泊苷化学治疗。甲泼尼 龙逐渐减量，目前患儿口服甲泼尼龙2 mg/ (kg·d) ，环孢素25 mg每日2次。至撰稿日止，随访观察13个月未复发。目前患儿体质量14 kg，身高96 cm。具体治疗经过见表 1。

表 1

表 1 一例CHP合并EB病毒感染患儿的具体治疗经过 日期 血常规 噬血指标 骨髓学 治疗 环孢素 肾上腺皮质激素 依托泊苷 其他 2015年2月26日 白细胞1.3×109/L，血红蛋白95 g/L，血小板70×109/L Fg 0.96 g/L，D-二聚体15.36 mg/L，甘油三酯2.02 mmol/L，铁蛋白5 640 μg/L 噬血细胞骨髓象(噬血细胞1%) 4.5 mg/(kg·d)→6.5 mg/(kg·d) 甲泼尼龙30 mg/(kg·d)，连用3 d→3.5 mg/(kg·d)，连用4 d→1.5 mg/(kg·d) 第1周150 mg/(m2·d)，每日1次，连用2 d；第2周150 mg/(m2·d) 隔日1次，用2次；第3~4周100 mg/(m2·d)，隔日1次，用2次 丙种球蛋白5 g/d，连用2 d 2015年4月10日 白细胞5.8×109/L，血红蛋白105 g/L，血小板312×109/L Fg 3.55 g/L,D-二聚体0.15 mg/L，甘油三酯 0.71 mmol/L,铁蛋白 206 μg/L 偶见噬血现象 5.5 mg/(kg·d) 1.5 mg/(kg·d) 第6、8周100 mg/(m2·d) 羟氯喹 4.5 mg/(kg·d) 2015年7月22日 白细胞9.9×109/L，血红蛋白113 g/L，血小板355×109/L 甘油三酯 1.18 mmol/L，铁蛋白 88.4 μg/L 完全缓解 5.5 mg/(kg·d)→缓慢减量 1 mg/(kg·d)→逐渐减量 第10、12、15、18周100 mg/(m2·d) 羟氯喹 4.5 mg/(kg·d)

表 1 一例CHP合并EB病毒感染患儿的具体治疗经过

检索文献，至撰稿日本例联合依托泊苷成功治疗儿童CHP合并EB病毒感染患儿为国内报道的首例。在近15年(2001~2015年)公开发表的儿童CHP文献中，国内报道7篇，共报道11例，详细报道了6例；国外文献中报道7例。其中涉及EB病毒感染者4例(表 2中例1~4)，详细的病例相关资料见表 2。

表 2

表 2 CHP的相关文献检索结果 病例号 作者 患儿性别 诊断CHP时的年龄/病程 主要临床表现 其他表现 骨髓涂片 皮肤活检 其他辅助检查 治疗选择/疗程 治疗结果/随访时间 1 袁风红(2011年)[1] 女 19岁/4年 反复皮下结节、发热 皮肤淤斑；鼻出血及牙龈出血 组织增生明显活跃，见大量噬血细胞，吞噬各类血细胞(骨髓活检) 未见异常 白细胞0.9×109/L，血红蛋白77g/L，血小板39×109/L；ALT 190 U/L，AST 128U/L，LDH 1 774U/L；PT 13.1s，APTT 49.6 s；TT及Fg降低；甘油三酯2.39 mmol/L；CRP 2.97 mg/L；ESR 32 mm/h；EB病毒 IgG抗体(+) 甲泼尼龙联合大剂量丙种球蛋白-泼尼松/4年 缓解/8个月 2 Chen等(2007年)[2] 女 11岁/4年 发热、左大腿皮下结节 肝脾大；精神运动发育迟缓；癫痫 组织细胞吞噬现象 小叶性脂膜炎，组织细胞浸润小叶间隔及包围脂肪小叶，偶有良性组织细胞表现为噬血 贫血、血小板减少；肝功受损；甘油三酯升高；PRF1突变；既往EB病毒感染；全身CT提示脑萎缩、心包积液、腹腔积液 泼尼松、甲氨蝶呤、环孢素/3年 死于腹腔出血及凝血异常 3 Pasqualini等(2014年)[3] 男 11岁/- 持续发热、进行性呼吸困难 右腿肿痛；继发性噬血细胞综合征 组织细胞吞噬红细胞和血小板活跃 良性组织细胞、浆细胞、淋巴细胞浸润小叶间隔，弥漫性脂肪坏死 全血细胞减少；肝功能异常；甘油三酯及铁蛋白升高；低蛋白血症；抗核抗体1∶128；STX11基因突变；既往EB病毒感染；B超提示胸、腹腔积液 地塞米松、环孢素、依托泊苷/1年 缓解1年后复发；治疗1年后再次缓解/6个月 4 Koizumi等(1997年)[4] 男 15岁/数周 皮下结节、发热 肝脾大；胸、腹腔积液；腹主动脉淋巴结肿大 骨髓增生活跃 小叶性脂膜炎，见形态良性的组织细胞浸润，可见组织细胞吞噬白细胞、红细胞及核碎块形成“豆袋状细胞” 白细胞5.1×109/L，血红蛋白94 g/L，血小板124×109/L；SGOT 239 U/L，SGPT 206 IU/L，LDH 1 696 U/L，PT 10.2 s，APTT 42.7 s，Fg 2 610 mg/L，D-二聚体8.81 mg/L；甘油三酯2.08 mmol/L，白蛋白26 g/L；EB病毒抗体IgG 1∶320，EB病毒核抗原1∶320 CHOP-E，APBSCT 缓解/12个月 5 薛慧等(2009年)[5] 女 10岁/13 d 发热 皮下结节；肝脾大；合并噬血细胞综合征 增生明显活跃，见到网状细胞吞噬血细胞现象 小叶性脂膜炎，真皮深部及皮下脂肪小叶有大量的组织细胞浸润，可见组织细胞吞噬白细胞、红细胞及核碎块形成“豆袋状细胞” 白细胞1.5×109/L；血红蛋白81 g/L；血小板57×109/L；ALT 189 U/L；AST 302 U/L；PT 12 s；APTT 45.8 s；PT-S>169 s，Fg 0.8 g/L，CD3+T细胞90.3%,CD4/CD8 2.02；NK细胞1.9%，B细胞6.4% 地塞米松 无 6 阎衡等(2006年)[6] 女 17岁/10个月 躯干、双下肢红斑，皮下结节、发热 鼻出血；脾大 粒细胞左移，未见组织细胞噬血细胞现象 皮下脂肪小叶部分坏死，伴密集的淋巴细胞及组织细胞浸润，细胞无异形，并见较多的组织细胞吞噬白细胞及核碎块，形成“豆袋细胞” 白细胞1.54×109/L，Hb 71.4 g/L；血小板32×109/L；ALT 100 U/L；AST 178 U/L；PT 16.3 s；APTT 48.7 s；TT 29.2 s 地塞米松/10个月 未缓解，自动出院/失访 7 李梦涛等(2004年)[7] 女 11岁/1个月 发热、皮下结节 脾大 未检测 组织细胞浸润 凝血异常 雷公藤多苷 好转/失访 8 李梦涛等(2004年)[7] 女 8岁/12个月 发热、皮下结节 肝大 未检测 有吞噬淋巴细胞现象 CRP 24 mg/L；ESR 31 mm/h 泼尼松、雷公藤多苷 好转/失访 9 李梦涛等(2004年)[7] 男 13岁/12个月 发热、皮下结节 肝脾大 组织细胞易见 组织细胞浸润，且有吞噬淋巴细胞及核碎片现象 血小板34×109/L；ALT 235 U/L；LDH 941 U/L 泼尼松、雷公藤多苷 好转/失访 10 Bader-Meunier等(2013年)[8] 男 6个月/1周 四肢、颜面部皮下结节，发热 皮肤溃疡；淋巴结肿大；继发于水痘；合并MAS 噬血现象 小叶性脂膜炎，有大量脂肪坏死及核碎片现象 全血细胞减少；甘油三酯及铁蛋白升高；低Fg血症 甲泼尼龙、泼尼松、环孢素/66个月 缓解/35个月 11 Bader-Meunier等(2013年)[8] 女 16个月/2周 四肢、颜面部皮下结节，发热 淋巴结肿大；继发于上呼吸道感染；合并MAS 噬血现象 小叶性脂膜炎，有大量脂肪坏死及核碎片现象 全血细胞减少；甘油三酯及铁蛋白升高；低Fg血症 甲泼尼龙、泼尼松、环孢素/29个月 缓解/11个月 12 Pauwels等(2011年)[9] 男 6岁/2周 发热、皮下结节 腋窝、腹股沟淋巴结肿大；继发于接种H1N1疫苗后 未检测 混合性脂膜炎，包括脂肪坏死、组织细胞吞噬红细胞，核碎片及表达穿孔素和颗粒酶的CD8+T细胞 肝功能、血常规、甘油三酯、CRP未见异常；ESR轻度升高 无 自发缓解/7个月 13 Behrens等(2006年)[10] 女 14岁/13年半 发热、腹痛 肝大；失语症；偏瘫；生长迟缓；关节炎 噬血现象 吞噬淋巴细胞脂膜炎 白细胞减少，贫血；转氨酶、甘油三酯、D-二聚体、ESR、CRP升高；免疫学IL-4、IL-10、IL-12、IFN-γ升高；CT提示脑萎缩 地塞米松、环孢素、依托泊苷、阿那白滞素/>6个月 缓解/未报道 注：PT为凝血酶原时间；APTT为活化部分凝血活酶时间； MAS：巨细胞活化综合征；CHOP-E:环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松、依托泊苷；APBSCT为自体外周血干细胞移植术

表 2 CHP的相关文献检索结果

CHP是一种罕见的疾病，于1980年首次报道，至今仅报道了40余例，大多患者为成年人^[11]。目前已报道的儿童CHP患者中，发病最小年龄为6月龄^[8]。CHP以皮下脂肪组织浸润良性T细胞和吞噬细胞 (“ 豆袋样”细胞)为特征^[3]。合并HLH的患者可出现细胞因子风暴(严重的过度免疫应答)、多器官受累，病死率极高。

目前CHP的病因仍不明确，近年来认为与自身免疫相关。Aronson等^[11]发现CHP的皮下损伤中存在大量良性的T细胞。因此，推测CHP的发病机制可能为T细胞单克隆增殖性疾病。CD4⁺的辅助T细胞(良性或恶性)释放细胞因子，如巨噬细胞刺激因子、TNF、IL等，可引起机体免疫失调甚至导致CHP的发生。其他导致免疫失调的因素还有感染(EB病毒感染)、结缔组织疾病等。本例患儿有明确的近期EB病毒感染证据，可能与其CHP病情加重并发HLH相关。复习相关文献，CHP合并EB病毒感染者少见，且大多为既往感染，具体发生机制未明。

CHP的确诊主要依靠组织病理学检查。临床上最容易混淆的是结节性脂膜炎，本例患儿长期被误诊为该病，因其与CHP临床及病理相似，但CHP内脏损害突出，以进行性肝衰竭、全血细胞减少为特征。CHP的组织细胞呈现明显的吞噬性，有的细胞质充满被吞噬的细胞碎片，形成特征性的“豆袋样细胞”，而结节性脂膜炎组织细胞吞噬脂质形成“泡沫细胞”^[12]。考虑基层医院缺乏罕见病的病理诊断基础，但临床诊断“结节性脂膜炎”患儿出现多器官损害以及全血细胞减少，且传统治疗方法效果不佳时，需考虑本病的诊断，且需进一步筛查可能的感染诱因。

鉴别诊断中另一易混淆的是皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SPTCL)。两者最显著的区别在于CHP患者的组织病理中可见良性分化的T细胞，而SPTCL的病程经过属于恶性。但这两类疾病间有一定的相关性。目前有学者认为CHP是SPTCL自然病程的一个阶段，即致死性CHP和SPTCL是同一疾病发展过程中的不同阶段，随着时间的进展，前者很可能发展成为恶性度很高的SPTCL。但SPTCL主要影响成年人，70%以上发生于18~60岁，儿童发病极为罕见^[13-14]。目前已经报道的在2岁以下发病的仅有3例^[8,14]。本例患儿的病史、临床表现、辅助检查，与文献报道的CHP特点相符，且无SPTCL的证据，基本可排除SPTCL。

CHP目前尚无较好的治疗方法。复习国内外报告的近百例成人CHP，绝大多数为死亡病例。儿童期起病的治疗更为困难。近15年国内明确报道的6例儿童CHP中，仅1例病情稳定，1例院内死亡，4例好转后失去随访^[1,5-7]。国外报道的患儿中，1例死于凝血功能障碍^[2]。合并EB病毒感染者治疗难度更大。目前认为，对于非恶性HLH相关性CHP，首选治疗为大剂量全身应用甲泼尼龙联合环孢素，可使症状明显缓解。对于复发、难治性或其他更严重形式的CHP应当考虑化学治疗^[3]。尤其是在进展很快的CHP治疗中，可能需要在自体外周干细胞移植术后再行大剂量的化学治疗^[3]。CHP的治疗选择与合并症密切相关。研究表明，积极的抗感染治疗对60% ~70%的感染相关性HLH患者有效^[9]。但对于EB病毒相关性HLH，由于细胞因子风暴的存在，机体不能产生足够的EB病毒特异性CD8⁺细胞毒性T细胞，使疗效下降。抗感染治疗本身不足以抑制快速进展的HLH。因此，激素与环孢素、依托泊苷对EB病毒感染相关性HLH治疗作用明确，可提高HLH存活率。依托泊苷为细胞毒类药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，对单核巨噬细胞的选择性最强，能诱导细胞凋亡。体外实验发现，依托泊苷可抑制EB病毒复制及EB病毒核抗原的合成，是治疗HLH的关键药物，特别是EB病毒相关HLH。本例合并EB病毒患儿感染后继发HLH。既往文献中暂无完善的治疗方案，国外有EB病毒感染患儿曾使用依托泊苷治疗，但疗效不肯定。本例诊治中，考虑患儿在外院反复予激素及免疫抑制剂后病情控制不理想，合并EB病毒感染后病情加重，参考相关文献后，按照HLH-2004方案适当调整后，在激素、环孢素基础上联用了依托泊苷，治疗后效果满意，目前随访13个月病情稳定，但鉴于该病病因复杂，病情凶险，病死率高，因此仍要对该患儿予密切随访。