类风湿关节炎(RA) 是我国最常见的致残性自身免疫性结缔组织病，严重影响患者生活质量^[1]。虽然RA的规范治疗已能使大多数的RA患者受益，但对伴有白细胞减少的RA患者仍是一筹莫展，寻找一种安全、有效治疗该类患者的新方案至关重要。本研究运用艾拉莫德不同阶段联合甲泼尼龙、甲氨蝶呤治疗伴有白细胞减少的RA患者，短期疗效良好，现报告如下。

选择2014年9月至2016年4月在重庆市中医院风湿科门诊就诊或住院患者，入选对象均符合2009年美国风湿病学会(ACR) 与欧洲抗风湿病联盟年会(EULAR) 提出的RA新标准，且外周血白细胞计数≤3.5×10⁹/L^[2]。排除：年龄18岁以下者，合并其他结缔组织病如SLE、干燥综合征者，造血系统疾病导致的白细胞减少者，严重白细胞减少伴感染者，有急慢性感染、高热、结核病、急性化脓性、传染性疾病及恶性肿瘤者，因甲氨蝶呤、艾拉莫德导致白细胞减少者，因肺间质纤维化而不能应用甲氨蝶呤者，合并严重的心脑血管病、肝肾衰竭、内分泌疾病、消化道疾病及精神病者，过敏体质及对所用药物过敏者，妊娠、哺乳期妇女，以及不能坚持和配合观察及治疗者。共纳入患者20例，其中男6例、女14例，年龄(57.0±11.4) 岁，病程(4.2±2.6) 年。本研究方案经医院伦理委员会批准，并征得所有受试者的知情同意。

对未经过药物治疗前即有白细胞减少的RA患者：若白细胞不低于2.0×10⁹/L，粒细胞计数不低于1.0×10⁹/L，给予艾拉莫德(先声药业)25 mg、每日2次，甲泼尼龙8 mg/d，利血生20 mg、每日3次，地榆升白片0.3 g、每日3次，共治疗4周；待白细胞上升≥3.0×10⁹/L，开始加用甲氨蝶呤7.5 mg、每周1次，同时甲泼尼龙减量为4 mg/d，停用利血生、地榆升白片，再维持治疗4周。之后停用甲泼尼龙，继续艾拉莫德25 mg、每日2次，甲氨蝶呤7.5 mg、每周1次，共治疗4周。期间根据患者疼痛情况，给予NSAID。若白细胞计数低于2.0×10⁹/L、粒细胞低于1.0×10⁹/L，先给予人重组粒细胞集落刺激因子治疗，待白细胞计数高于2.0×10⁹/L、粒细胞高于1.0×10⁹/L，稳定1周后，再开始上述方案。对服用NSAID、改善病情抗风湿药(DMARD) 后出现白细胞减少的RA患者，先停用原有药物，再根据白细胞数按上述治疗方案治疗。

治疗前及治疗后4、8、12周，分别记录以下指标：关节肿胀数目、关节压痛数目、疼痛指数、患者自我评分、医生对患者病情评分、健康评估问卷(HAQ)、ESR、CRP、疾病活动指数28(DAS28)、血常规、肝肾功能指标。部分患者根据白细胞情况调整复查血常规时间，甚至1周复查1次。共观察12周。

治疗期间，记录患者不良反应的发生情况，包括发生时间、持续时间、严重程度、采取的措施与结果等。

采用ACR制定的疗效标准评价RA的临床疗效，ACR20标准要求关节肿胀及压痛计数改善达20%，同时疼痛指数、患者自我评分、医生对患者病情评分、HAQ、急性期反应物(ESR、CRP) 的水平这5项中有3项改善达20%，ACR50、ACR70以此类推^[3]。ACR20缓解率=治疗后达到ACR20的人数/总治疗人数×100%，ACR50、ACR70缓解率以此类推。

根据国家卫生部制订的《药物临床研究指导原则》中升高白细胞标准评价临床疗效：①显效，指白细胞计数高于4.0×10⁹/L，并能够维持疗效直至停药1周；②有效，指白细胞计数低于4.0×10⁹/L，但比治疗前上升(0.5~1.0)×10⁹/L，并能够维持疗效直至停药1周；③无效，指白细胞增高数低于0.5×10⁹/L^[4]。白细胞升高总有效率=(显效人数+有效人数)/总治疗人数×100%。

采用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料以x±s表示，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以百分率表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

治疗12周后，20例伴白细胞减少的RA患者ESR、CRP、DAS28、白细胞计数均比治疗前有所改善(P均＜0.05)，见表 1。

表 1

表 1 治疗前后20例伴白细胞减少的RA患者ESR、CRP、DAS28评分、白细胞计数比较(x±s) 指标 例数 治疗前 治疗后 t值 P值 ESR (mm/h) 20 55.2±25.5 27.3±17.1 9.091 < 0.001 CRP (mg/L) 20 35.0±26.6 17.6±10.9 3.673 0.002 DAS28评分(分) 20 5.65±1.26 3.47±0.97 9.132 < 0.001 白细胞计数(×109/L) 20 3.03±0.32 5.15±1.44 -7.641 < 0.001

表 1 治疗前后20例伴白细胞减少的RA患者ESR、CRP、DAS28评分、白细胞计数比较(x±s)

接受治疗的20例患者中，达到ACR20标准17例，其中达到ACR50标准9例。ACR20缓解率为85%，ACR50缓解率为45%。

接受治疗的20例患者中，有16例白细胞上升至正常(高于4.0×10⁹/L)，为显效；有3例白细胞虽然仍低于4.0×10⁹/L；但比治疗前上升0.5×10⁹/L，为有效；有1例治疗后白细胞计数增高低于0.5×10⁹/L，为无效。治疗总有效率为95%。

治疗期间有1例患者出现肝损害，ALT上升至78 U/L，AST上升至67 U/L，考虑肝功能指标未达正常参考值2倍，故未停药，给予联苯双酯滴丸5片、每日3次及多烯磷脂酰胆碱胶囊2片、每日3次，护肝治疗半个月后复查肝功能恢复正常，未再出现肝损害情况。其余患者治疗前后的肝、肾功能指标均未见明显异常。

RA是一种以多关节滑膜病变为主要病理特征的自身免疫性疾病，在我国患病率约0.32%~0.34%，是造成我国人群劳动力丧失和致残的主要病因之一^[1]。白细胞减少在RA中较为常见，且治疗难度大，故需重点研究。

临床导致白细胞减少的原因较多，常见的有血液系统疾病、肝脏疾病、风湿免疫疾病、内分泌性疾病、感染、药物等，故使得其诊断较为复杂^[5]。RA伴白细胞减少主要是本身疾病导致或治疗RA的药物导致。本身疾病导致白细胞减少，主要与RA的自身抗体介导成熟中性粒细胞破坏、异常分布、功能失常有关，但也与细胞及体液因素参与下的骨髓粒系祖细胞增殖抑制、凋亡增加有关^[6]。白细胞减少往往提示RA处于活动状态，需积极治疗。然而，RA的常规治疗药物NSAID、DMARD、生物制剂均可导致白细胞减少，其中以DMARD最为常见^[7-9]。虽然有不少学者指出DMARD有可能导致白细胞减少，但只要骨髓穿刺检查提示骨髓增生情况良好，此类患者仍可大胆运用该类药物^[10]。此观点仍未得到临床广泛认可及推广，对于这类患者临床仍不敢大胆使用DMARD，特别是2种DMARD联合运用，由于用药不足，常导致RA病情控制差。RA药物性白细胞减少，多是由于NSAID、DMARD导致，一般停药后，白细胞即可恢复，但此类患者后续药物选择受限，常达不到临床缓解，使用生物制剂可能达到缓解，但生物制剂价格相对更高。此外，在治疗过程中出现白细胞减少，常不能判断是免疫性白细胞减少还是药物因素，导致方案制定困难。故RA伴白细胞减少的患者药物选择相对困难，是临床治疗的难题。

艾拉莫德是一种新型的DMARD，主要适应证为RA。国内一项多中心研究显示，艾拉莫德起效迅速，平均起效时间为4~6周；疗效明确，24周的ACR20为63.8%，疗效与甲氨蝶呤疗效相当^[11]。更为重要的是，作为长期用药，艾拉莫德片常见不良反应的发生率较低，虽然也有白细胞减少的不良反应，但整体较轻微^[12]。

甲泼尼龙为糖皮质激素，能在升高白细胞同时迅速改善患者关节症状，早期艾拉莫德联合甲泼尼龙可起到快速改善RA病情，同时促进白细胞升高的双重作用。待白细胞上升至3.0×10⁹/L以上后，加用甲氨蝶呤可更加有效控制RA病情。虽然甲氨蝶呤有导致白细胞减少的风险^[8]。但该方案的甲氨蝶呤用量小，且此时白细胞已正常，同时仍维持使用甲泼尼龙，相对安全。待后期治疗1个月后，白细胞仍持续稳定，可撤去甲泼尼龙，艾拉莫德、甲氨蝶呤持续维持。目前有多篇文献报道艾拉莫德、甲氨蝶呤联合治疗RA，疗效明确、安全性好^[13]。

本研究显示，艾拉莫德分阶段联合甲泼尼龙、甲氨蝶呤治疗RA的ACR20缓解率达到85%，升高白细胞的总有效率为95%，提示其既能有效控制RA病情又能升高白细胞。整个研究仅1例患者出现轻度肝损害，但在护肝治疗后肝功能恢复，后未再出现肝损害，提示该方案具有良好的安全性。可值得临床推广应用。但由于此研究样本量有限，观察时间尚短，方案的长期疗效仍需进一步验证。另外还需注意的是，研究中有1例患者治疗后白细胞无明显改善，后动态随访，出现抗核抗体、双链DNA阳性，诊断合并SLE。还有1例治疗期间白细胞稳定，但半年后再次出现白细胞减少，抗核抗体、双链DNA阳性，诊断SLE。故总体而言，RA伴白细胞减少的病因多种多样，应根据患者具体病情进行个体化治疗。