抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR) 脑炎是一类自身免疫性疾病，自2007年Dalmau等首次发现抗NMDAR抗体并以之命名，世界范围内关于该病的报道逐渐增多，但其发病机制尚未完全阐明。抗NMDAR脑炎大多以精神类症状为首发，进展速度快，病情严重，与畸胎瘤有一定的相关性，近些年来，该病逐渐引起了神经科、精神科及妇产科的重视，但目前国内仅有少数相关个案报道^[1-3]。本文总结我院收治的9例畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎患者的相关资料，并结合国内外文献，分析畸胎瘤与该疾病的关系。

入选病例来源于2014年7月至2016年5月间在中山大学附属第三医院神经内科住院的9例卵巢畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎患者，所有患者脑脊液抗NMDAR抗体阳性，且经影像学检查发现附件区包块，考虑畸胎瘤可能性大，后转入我院妇科行进一步治疗。

回顾性分析9例患者的一般情况、症状与体征、辅助检查、治疗及预后等相关资料。

一般情况总结见表 1。9例患者均为女性，发病年龄15~33岁，中位年龄为24岁。其中8例为未婚未育女性；1例为已婚已育女性，孕₃产₃流产₀。病例2两年前患左侧卵巢黏液性囊腺瘤，于我院行腹腔镜下左侧卵巢囊肿剔除术；病例5曾有头部外伤史，自述曾行头颅CT检查未发现异常；其余患者既往史均无特殊。病例5母亲的姐姐曾有精神异常病史，具体不详；其余患者家族史均无特殊。

表 1

表 1 9例畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎女性患者的临床特征 病例号 患者年龄(岁) 既往史 前驱症状 神经-精神症状 运动障碍 自主神经功能紊乱 中枢性低通气 意识障碍 1 15 无特殊 (-) 癫痫, 情绪不稳定, 易怒, 近记忆力下降 (-) 心率增快, 低血压 (-) (-) 2 25 左侧卵巢黏液性囊腺瘤(2年前已行腹腔镜下左侧卵巢囊肿剔除术)；PCOS (-) 癫痫, 情绪不稳定, 失眠, 幻听, 幻觉, 肢体乏力 (-) 痰涎多 (-) (+) 3 22 无特殊 头痛 癫痫, 精神兴奋, 激惹, 近事记忆障碍 口-舌-面不自主运动, 四肢不自主运动 高热, 痰涎多, 心率增快, 低血压 (+) (+) 4 27 无特殊 (-) 胡言乱语, 自言自语, 入睡困难, 暴力倾向 口-舌-面不自主运动, 四肢不自主运动 高热, 心率增快, 高血压 (+) (+) 5 22 头部外伤史(5岁时) 上呼吸道感染 抑郁, 自杀及伤人倾向, 胡言乱语, 情绪不稳定, 易激惹, 幻听, 幻视 (-) 心率增快 (-) (-) 6 19 无特殊 (-) 癫痫, 幻听, 情绪不稳定, 少言懒动, 木僵状态 口-舌-面不自主运动 出汗多, 高热, 心率增快, 高血压 (-) (+) 7 26 无特殊 发热, 咳嗽, 流涕 癫痫, 胡言乱语, 躁动不安, 偶有暴力倾向 口-舌-面不自主运动 心率增快, 低血压 (+) (+) 8 27 无特殊 发热, 头痛, 呕吐 胡言乱语, 反应迟钝, 幻听, 幻觉, 小便失禁 (-) 心率增快 (-) (+) 9 33 无特殊 头痛 胡言乱语, 易怒 口-舌-面不自主运动 痰涎多, 高热, 心率增快, 低血压 (+) (+) 注：(-) 为无此症状；(+) 为有此症状；PCOS为多囊卵巢综合征

表 1 9例畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎女性患者的临床特征

临床特征总结见表 1。其中5例患者伴有前驱症状，主要包括发热、头痛、上呼吸道症状等。9例患者均有精神症状，包括情绪不稳定、易激惹、胡言乱语、自杀及暴力倾向等。3例患者有幻听、幻视。5例患者出现癫痫；5例患者出现运动障碍，包括口-舌-面或四肢不自主运动。9例患者均有自主神经功能障碍，包括心率增快、高血压或低血压、痰(涎) 多、高热、出汗多等。4例患者出现中枢性低通气，需要气管插管或气管切开后呼吸机辅助通气；7例患者出现不同程度的意识障碍。

脑脊液检查结果详见表 2。9例患者的脑脊液抗NMDAR抗体均阳性，病原学检查(一般细菌或真菌培养、隐球菌、结核杆菌) 均未见异常。6例患者的脑脊液压力升高，为185~280 mm H₂O (1 mm H₂O=0.0098 kPa)；6例患者脑脊液白细胞增多，为(16~142)×10⁶/L，其中4例脑脊液呈淋巴细胞增生性反应(淋巴细胞比例为0.74~0.90)；5例患者的脑脊液蛋白质降低，为0.12~0.14 g/L，1例患者的脑脊液蛋白升高，为0.51 g/L。

表 2

表 2 9例畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎患者的脑脊液检测结果 病例号 压力(mm H2O) 氯(mmol/L) 糖(mmol/L) 蛋白质(g/L) 病原体 球蛋白定性 细胞数(×106/L) 淋巴细胞比例 抗NMDAR抗体 1 N 120.6 N 0.14 N N N N 1：1 2 N N 2.32 0.13 N N N N 1：32 3 280 N N 0.13 N N 72 0.82 1：1 4 250 N 4.71 N N N 142 0.74 1：100 5 280 N N N N N 22 - 1：100 6 185 117.2 N N N N 16 - 1：320 7 240 129.2 N 0.12 N N 26 0.90 1：100 8 200 119.3 N 0.51 N + 74 0.90 1：100 9 N 129.9 4.83 0.12 N N N - 1：320 注：N为数值在正常范围内；-为未行检测

表 2 9例畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎患者的脑脊液检测结果

血清学检查结果详见表 3。分别有5例患者血常规、生化异常。3例患者自身免疫性指标异常，其中1例抗核抗体(ANA) 弱阳性，1例血清总补体升高，1例抗链球菌溶血素O (抗O) 及抗DNA酶B升高。病原学检测方面，仅有1例血培养铜绿假单胞菌阳性。7例患者的肿瘤学指标异常，其中4例患者的糖链抗原125(CA125) 升高，为35.9~218.6 kU/L，3例糖链抗原19-9(CA19-9) 升高，为39.2~892.8 kU/L，3例铁蛋白升高(402.2~841.6 kU/L)。7例患者抗甲状腺抗体异常，主要为甲状腺过氧化酶抗体(aTPO，79~1 300 kU/L)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb，102~1 300 kU/L) 升高。6例患者25-羟维生素D水平均降低(18.9~37.0 nmol/L)。

表 3

表 3 9例畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎患者血液检查结果 病例号 血常规 生化全套 病原学 自身免疫性抗体系列 肿瘤学指标 甲状腺功能 25-羟维生素D 1 N N N N CA125 35.9 U/L N - 2 N N N N N aTPO 78.8kU/L 22 nmol/L 3 白细胞10.5×109/L, 淋巴细胞0.76, 血红蛋白89 g/L AST 41 U/L, ALT 58 U/L N ANA弱阳性(1:100) CA19-9 893 kU/L；CA125 36.9 kU/L aTPO 328 kU/L, TGAb 102 kU/L, T3 0.83 nmol/L, FT3 2.51 nmol/L, TSH 0.389 mU/L 18.9 nmol/L 4 白细胞22.8×109/L, 淋巴细胞0.84 ALT 52 U/L, ALT 36 U/L N N FER 841.6 ng/ml, AFP 9.1 ng/ml, CA125 218.6 kU/L T4 165.8 nmol/L 35 nmol/L 5 N N HAV IgG (+) N CA19-9 39.15 kU/L, FER402.2 ng/ml aTPO 391 kU/L, TGAb 227 kU/L, FT3 3.47 nmol/L 30 nmol/L 6 白细胞10.4×109/L, 淋巴细胞0.81, 血红蛋白85 g/L N N 血清总补体70 kU/L CA19-9 75.31 kU/L aTPO > 1 300 kU/L, TGAb＞500 kU/L, T4 154 nmol/L 37 nmol/L 7 白细胞12.1×109/L, 淋巴细胞0.76 AST 106 U/L, ALT 43 U/L, CK 8 062 U/L, CK-MB 63 U/L N N N TSH 0.152 mU/L 30 nmol/L 8 N ALT 56 U/L N 抗O 358 IkU/L, 抗DNA酶B 2 86I kU/L 铁蛋白566.8 ng/ml N - 9 白细胞10.0×109/L, 淋巴细胞0.78, 血红蛋白105 g/L AST 52 U/L, ALT 45 U/L, 白蛋白34.6 g/L 血培养铜绿假单胞菌(+) N CA125 42.4 kU/L aTPO 671.3kU/L, TGAb 292 kU/L, T4 146.7 nmol/L - 注：N为数值在正常范围内；-为未行检测；HAV为甲型肝炎病毒

表 3 9例畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎患者血液检查结果

7例患者脑电图异常，主要为背景α节律解体，脑电弥漫性θ/δ波活动(图 1)。6例患者头颅MRI异常，主要累及大脑皮层、小脑、海马、基底节、丘脑、岛叶。病例2患者发病初期于外院就诊，行彩声多普勒超声(彩超) 检查提示左侧卵巢畸胎瘤，已于外院行左侧卵巢畸胎瘤剔除术，后转入我院继续接受治疗；其余8例患者均于我院行盆腔彩超和(或) CT检查，结果均提示附件区包块，考虑畸胎瘤可能性大(图 2)。

图 1

图 1 一例抗NMDAR脑炎患者的脑电图检查结果 脑电图背景为持续性δ活动，间有较多θ活动

图 2

图 2 一例抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤患者的盆腔CT检查结果 A：横截面平扫；B：横截面增强；C：冠状面增强；该例患者左侧附件区可见一大小约40 mm×37 mm的类圆形包裹性低密度影，壁薄、光滑，其内侧壁可见条状极低密度影；增强扫描囊壁均匀强化，囊内容物无强化

9例患者均接受一线免疫治疗，即糖皮质激素(激素)、丙种球蛋白冲击治疗，病例4、5在此基础上加用利妥昔单抗。其中，病例2已于外院行卵巢畸胎瘤剔除术，在我院仅接受免疫治疗，症状好转后出院，随访至今(10个月) 无复发。病例8患者及其家属仅同意接受免疫治疗，拒绝行手术切除畸胎瘤，症状好转后出院，出院后2个月停用激素，随访至撰稿日(3个月) 未见异常。其余7例患者在免疫治疗的基础上，均予手术治疗，其中病例1为卵巢肿物剔除术，其余6例患者均为患侧卵巢切除术，病理均提示成熟性畸胎瘤。术后该7例患者症状均明显好转，出院至撰稿日，随访2~23个月，中位随访时间5个月，患者均无肿瘤复发或出现神经系统症状。

抗NMDAR脑炎属于一种自身免疫性疾病，进展快，病情严重。目前其具体发病率、发病机制尚不清楚。NMDAR是由NR1、NR2、NR3亚基构成的异四聚体，主要表达于前额叶皮质、海马、杏仁体和下丘脑，在调节突触传递、触发突触重塑和参与学习记忆中发挥作用。Dalmau等(2007年) 研究发现，抗NDMAR脑炎合并畸胎瘤患者的畸胎瘤组织异位表达NR2亚基，由此推测畸胎瘤异位表达抗原刺激机体产生抗NMDAR抗体，从而引起该疾病的发生。多例抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤患者，予切除畸胎瘤后，病情明显改善，在一定程度上支持了上述理论机制^[4-5]。另一方面，Tachibana等^[6]发现正常卵巢组织也异位表达NR2B亚基，据此推测抗NMDAR脑炎与遗传易感性相关，这尚需进一步研究验证。目前相关的研究大多来自神经内科医师，主要关注导致精神行为异常的机制，至于肿瘤引起抗NMDAR抗体升高的原因，目前世界范围内相关研究仍较少，机制暂未明确。通过比较合并抗NMDAR脑炎的畸胎瘤患者和无精神神经症状的畸胎瘤患者的基因组学、蛋白组学等研究，或许能对抗NMDAR脑炎的发病机制做出部分解释。

抗NMDAR脑炎好发于年轻女性，本研究中9例患者均为女性，患者中位发病年龄为24岁，其中5例患者有前驱症状，表现为发热、头痛、上呼吸道感染等。其典型临床症状可分为8组：行为和认知异常、记忆障碍、言语障碍、癫痫发作、运动障碍、意识障碍、自主神经功能障碍和中枢性低通气，与国外文献报道相一致^[7-8]。

本研究中，9例患者的脑脊液抗NMDAR抗体检测均阳性；脑脊液压力大多升高，生化常规结果示白细胞数增多，以淋巴细胞增多为主，与国内外病例报道相一致^[8]。

国外研究发现，边缘性脑炎患者出现甲状腺相关抗体的几率高于普通人群(33.3% vs.10%)^[9]。本研究中，7例患者出现甲状腺相关抗体升高。另外，6例患者出现25-羟维生素D水平降低。既往研究显示，活性维生素D及其类似物能够调节T细胞介导的自身免疫性疾病状态，而多种自身免疫性疾病(多发性硬化、SLE、自身免疫性甲状腺炎、炎症性肠病等) 患者体内的维生素D水平明显下降^[10]。由此推测，维生素D可作为一种新型的免疫调节剂，运用到抗NMDAR脑炎的治疗中。

据统计，约50%抗NMDAR脑炎患者头颅MRI无特殊表现，而其余50%患者在海马、小脑、大脑皮质、岛叶、基底节、脑干等区域出现异常信号灶，如T₂或者磁共振成像液体衰减反转恢复序列(FLAIR) 高信号^[8]。本研究中6例抗NMDAR脑炎患者头颅MRI异常，累及区域范围及异常信号表现均与国外文献报道一致。此外，现有研究显示大部分抗NMDAR脑炎患者脑电图异常，通常为非特异性无规律的慢波，少部分出现特异性δ刷状波^[8]。本研究中7例患者脑电图异常，主要表现为脑电弥漫性θ/δ波活动。

国外研究统计分析发现，38%抗NMDAR脑炎患者合并肿瘤，其中94%为卵巢畸胎瘤^[7]。因此，对于出现明显精神症状的年轻女性患者，有必要积极对其进行肿瘤筛查。目前卵巢畸胎瘤是唯一与抗NMDAR脑炎的发生有明确相关的肿瘤，从妇产科医生角度出发，对于无精神症状的畸胎瘤患者，在暂无明确手术指征的情况下，应该如何选择下一步治疗方案，是目前有待思考的问题。研究者曾对收治的25例无精神症状的畸胎瘤女性患者进行血清抗NMDAR抗体检测，结果均为阴性^[2]。由此提示，仍需要进一步探究其他血清学标记物，以判断畸胎瘤引起抗NMDAR脑炎的可能性，从而更好地完善畸胎瘤的相关诊治方案。

抗NMDAR脑炎患者的一线免疫治疗方案包括激素冲击、静脉滴注Ig或血浆置换，无效的情况下可加用二线免疫治疗药物，如利妥昔单抗或环磷酰胺。合并肿瘤的患者，行肿瘤切除术，术后症状会得到明显改善^[4]。Boeck等^[11]曾报道1例抗肿瘤学筛查阴性的NMDAR脑炎患者，在长期免疫治疗无效的情况下，予行卵巢切除术，术后患者症状明显好转，病理示成熟性畸胎瘤。因此，对于合并隐匿性畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者，需要进一步研究以完善相关诊治方案。

本组患者均接受一线免疫治疗，其中病例1患者于我院接受腹腔镜下卵巢肿物剔除术，病例2患者在外院接受腹腔镜下畸胎瘤剔除术；病例8患者及其家属拒绝行畸胎瘤手术治疗；其余6例患者均于我院接受患侧附件切除术，术后随访至撰稿日均无特殊。关于畸胎瘤手术治疗，目前有畸胎瘤剔除术、患侧附件切除术2种手术方案^{[2, 5]}，暂无标准手术方案。而Tachibana等^[6]发现正常卵巢组织中也异位表达NR2B亚基。由此推测行患侧附件切除术患者可能预后更好，复发几率更小。需要进一步的前瞻性研究证实该推测。

国外一项队列研究报道，501例抗NMDAR脑炎患者，经过免疫治疗及肿瘤切除手术后，97%患者在随访2年后均有良好结局。本研究的9例患者出院随访至撰稿日，均无复发^[7]。

综上所述，抗NMDAR脑炎大多以精神症状首发、疾病进展快，多合并卵巢畸胎瘤，并且具有一定的可治愈性，需要引起神经内科、妇产科医生的重视。对于肿瘤引起抗NMDAR抗体升高的机制、合并畸胎瘤患者手术方案的选择等方面，均需要进一步研究探讨，以完善抗NMDAR脑炎的相关理论及诊治方案。