变应性鼻炎 (AR) 又称过敏性鼻炎，是最常见的鼻炎类型。大量流行病学调查显示，近年来AR患病率明显上升，近期一篇关于AR的流行状况的文献综述，在分析了部分具有代表性的研究数据后得出，AR在我国大陆地区人口中的患病率4%~38%，不同地区间差异较大，保守估计全球AR患者超过5亿^[1]。AR可导致患者睡眠障碍、疲劳、抑郁情绪、注意力减退等，严重影响患者的生活质量，并与哮喘的发作密切相关，已成为全球性健康问题。以下就AR概况、发病机制及皮下特异性免疫治疗 (SIT) 等进行综述。

一、 AR概况

AR是机体暴露于变应原后主要由IgE介导的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病, 其主要症状是反复喷嚏、清涕、鼻塞和鼻痒，患者常伴眼痒、结膜充血和 (或) 流泪。典型的过敏原包括尘螨、花粉、霉菌、动物的皮屑等。目前普遍认为，AR是体外环境因素作用于机体引起的异常免疫反应，由辅助性T细胞1(Th1) 和辅助性T细胞2(Th2) 免疫反应失衡引发的变应性炎症反应，其主要病理学特征是组织中Th2细胞因子的大量表达及浸润。

目前AR的主要防治方法包括避免接触过敏原、药物治疗、免疫治疗及健康教育。虽然避免变应原的接触是治疗AR的根本方法，但往往难以实施。大部分患者也可以通过糖皮质激素及抗组胺药物的应用控制鼻部的症状，但药物的使用不能从根本上调节改善患者的免疫状态。WHO推荐采取综合治疗的方法，对症治疗加对因治疗，对因治疗主要是采用SIT^[2]。SIT是唯一可能通过免疫调节机制改变过敏性鼻炎自然进程的治疗方式，最重要的是在治疗停止后还具有可以预防AR发展为哮喘的远期疗效，同时可阻止新的过敏的发生^[3]。故SIT成为治疗AR的重要手段之一。Radulovic等^[4]荟萃分析得出结论，SIT能有效安全的治疗过敏性鼻炎。目前临床上常用的变应原免疫治疗有皮下SIT (SCIT) 和舌下SIT (SLIT) 两种，现就SCIT近年来的有关研究进展作一阐述。

二、 SCIT 1、 SCIT发展史

1911年由英国医学家Noon最先报道将SIT用于临床试验，他用皮下注射花粉浸出液成功控制了AR患者的症状。同年，Freeman发表了关于冲击免疫治疗花粉过敏的文章，两学者被认为是SIT的开拓者。免疫治疗历经100多年的漫长发展史，随着SIT相关免疫机制的逐渐阐明，疫苗制剂的推陈出新, 其临床应用越来越广泛。免疫治疗显然已经成为治疗变应性疾病的重要手段之一。近年来，针对尘螨过敏的AR患者，SCIT在我国已广泛进入临床应用阶段。

2、 作用机制

AR是指特应性个体接触变应原后，主要由IgE介导的介质释放，并有肥大细胞、嗜酸性粒细胞等多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。SIT可导致机体产生大量IgG4，其具有封闭抗体的功能。大量研究发现，进行SIT的患者血清中变应原特异性IgG4水平明显升高，IgG4可与IgE竞争结合特异性变应原，从而减少肥大细胞或嗜碱性粒细胞脱颗粒，减轻炎性反应^[5]。同时IgG4还可抑制抗原提呈细胞将变应原递给特异性T细胞。另外，最近有研究提出，SIT可诱导T调节细胞 (Treg) 的产生，而Treg可以直接抑制Th2型细胞免疫，并产生IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)，IL-10调控产生IgG4，TGF-β调控产生IgA^[6]。免疫治疗可抑制Th2活化，促进Th1活化，调节Th1-Th2细胞间的平衡，使Th1型细胞因子如IL-2、IFN-γ的分泌增加，IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子表达下调，从而抑制气道嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润及IgE的产生^[7]。

3、 SCIT的分类

根据国内目前可供临床使用的标准化变应原疫苗的种类，SCIT主要针对以尘螨过敏为主的中-重度持续性AR患者，通常在5岁以上的患者中进行^[8]。SCIT分为剂量累加阶段和剂量维持阶段，根据剂量累加阶段注射频率的不同，又分为常规免疫治疗和加速免疫治疗，后者又分为集群免疫治疗和冲击免疫治疗，目前临床上常用常规和集群免疫治疗。常规免疫治疗一般每周1次，每次注射1针，约3~6个月可完成剂量累加阶段，达维持剂量。与常规免疫治疗相比，集群免疫治疗可将剂量累加阶段缩短到6周，罗志红等^[9]和王成硕等^[10]研究发现就治疗AR而言，集群免疫治疗与常规免疫治疗相比，可以更早地实现症状的改善和药物使用的减少，且具有同样的安全性，是一种有效、安全的治疗方法。冲击免疫疗法一般每1~3 h注射1针，甚至可每15~60 min注射1针，在1~3 d内可达到维持剂量。冲击免疫治疗缩短了剂量累加阶段的时间，但不良反应发生率较高，故临床少用^[11]。进入维持阶段后，统一4~8周注射1针，总疗程3年左右。

4、 SCIT的有效性及疗效评价

SCIT应用至今, 疗效得到了普遍的肯定。Calderon等^[12]荟萃分析得出SCIT可以有效缓解过敏症状评分，控制过敏症状、减少抗过敏药物的使用。

最新指南指出，免疫治疗的疗效评价应在使用标准化变应原疫苗连续治疗2年后进行，主要分为主观评价和客观评价^[13]。主观评价是指在治疗前后及治疗过程中由患者自己对自身状况进行自评，以反应症状的严重程度及改善情况，包括症状评分、药物评分、生活质量评分、哮喘控制评分。客观评价包括鼻激发试验、鼻功能检测、血液相关检测。鼻激发试验常与鼻功能检测结合，比较治疗前后变应原鼻激发试验的评分，以此进行疗效评价^[14]。目前尚无特异性的血液指标用于评价免疫治疗的临床疗效，血清sIgG4水平的变化与临床疗效可能存在一定的关系，但不完全确定^[14]。研究表明，免疫治疗可以使机体产生变应原特异性IgG4，且sIgG4的水平升高会伴随着临床症状的改善，因此IgG4抗体被认为具有影响过敏反应的潜力^[15-16]。研究表明，血液中的蛋白质，如特异性抗体等成分可以转移到唾液中来^[17]。所以有学者尝试从唾液中检测sIgG4，以期寻找更简便快捷的疗效评价方式^[18]。

5、 SCIT的安全性及不良反应

SCIT是免疫治疗的经典方式，近年来随着标准化变应原疫苗的推出，其安全性得到了明显的提高^[19]。SCIT的局部不良反应主要为因注射出现的硬结及局部风团红斑、瘙痒。全身性不良反应包括全身皮疹、瘙痒、鼻部症状、咽痒或咳嗽、眼痒或流泪、胸闷不适，严重的引发哮喘、罕见过敏性休克甚至死亡。不良反应的发生在很大程度上与患者敏感程度，疫苗的注射剂量、注射的时机和方式，患者自身的病情等有关。Bernstein等^[20]荟萃分析得出SCIT的全身反应发生率为0.06%~1.01%。最近，一个多中心研究表明伴有哮喘的AR患者全身反应的发生率要多于单纯鼻炎患者，不受控制的哮喘是SCIT发生不良事件的最常见的原因，所以在患者注射前必须进行一般状况和肺功能的评估，以降低全身过敏反应发生风险^[21]。大部分全身性过敏反应是在进行SCIT后30 min内出现，临床强烈建议患者在注射疫苗后观察30 min才离开^[22]。

6、 不良反应的处理措施

免疫治疗的局部不良反应较为常见，主要为硬结及局部风团红斑、瘙痒，一般给予局部冰敷或无需特殊处理即可缓解。当并发全身皮疹或荨麻疹等轻度全身不良反应时，可局部应用类固醇乳剂，酌情口服抗组胺药。全身不良反应处理方法如下，如患者出现支气管痉挛应及时吸入短效β2受体激动剂，必要时静脉注射糖皮质激素及吸氧等；如出现喉头水肿应立即肌注肾上腺素，并做好气管切开准备；若出现意识丧失，颈动脉搏动消失等心脏骤停症状，应立即心肺复苏^[13]。患者治疗的地点，必须配备有急救设备，患者注射药物后必须至少观察30 min才能离开。

7、 SCIT依从性

SIT是唯一能从根本上阻断变应性疾病发展进程的治疗方法，但其疗程相对较长，一般需要3年左右，因此提高患者的依从性是SIT治疗的关键。较多的时间、经济投入、疗效及安全性问题是影响患者依从性的主要原因。国外Kim等^[23]对165例AR患者SIT治疗的依从性进行了为期3年的研究，3年免疫治疗的依从率为40%, 其中免疫治疗后1个月脱落的患者，放弃治疗的主要原因是经济问题及治疗不方便，治疗6个月及以上时间脱落的患者，放弃继续治疗主要原因是症状改善不明显，疗效欠佳。患者的依从性对确保疗效有重要意义，所以在SIT治疗前做好对患者及患者家属的宣传教育工作，并如实告知患者治疗时间长、费用高等特点，治疗过程及时了解患者治疗过程，多与患者沟通，消除患者顾虑，予患者治疗信心，提高治疗依从性。

三、 新进展

SIT可以改善患者症状，减少药物的使用，进而改善患者生活质量^[24]。重要的是，过敏原SIT有远期疗效，可以预防鼻炎进展为哮喘，阻止新的过敏的发生^[3]。尽管SIT有这些优点，但还是只有不到5%的过敏患者选择用免疫治疗^[25]。这主要是因为SIT的两个缺点，一方面是需要投入较多时间和精力，另一方面则是过敏原注射带来的相关不良反应。为了降低SIT不良反应发生率，提高SIT的安全性及患者依从性，学者们提出来各种方法。

1、 淋巴结注射

有学者提出一种新的治疗方法，淋巴结注射免疫治疗 (ILIT), 来替代皮下注射，即将变应原制剂直接注射入皮下浅表淋巴结, 达到特异性免疫的目的。已有研究表明，采用淋巴结注射的方法可以把过敏原更有效地传递到免疫系统，这样可以明显减少注射次数^[26]。

2、 联合应用奥马珠单抗

有学者尝试用联合奥马珠单抗对持续性哮喘患者进行SIT，奥马珠单抗是一种单克隆抗IgE抗体，可直接作用于IgE及其Fc受体结合位点，减少血清游离IgE，同时降低肥大细胞及嗜碱粒细胞IgE受体的表达，阻止血清游离IgE与肥大细胞等效应细胞的结合，从而阻止炎症的发生，结果显示这样可以明显改善集群和快速免疫治疗的安全性和耐受性。此外，联合应用奥马珠单抗比单独使用免疫治疗能更有效地改善症状评分^[27]。

3、 重组变应原

疫苗的质量与严重不良反应的发生密切相关，因此优化疫苗成为学者们研究的重点，近几年对疫苗的开发取得了较大进展^[28]。分子生物学DNA重组技术被用于疫苗的优化，获得高纯度的致敏蛋白组分，这种重组蛋白在治疗方面具有高度的敏感性、特异性和低免疫原性等特点，可提高临床免疫治疗的安全性和疗效。

4、 疫苗佐剂

佐剂在免疫治疗时可与变应原发生协同应用，可以起到减少变应原用量, 增加应用安全性, 提高疗效的作用。近年来，含CpG基序的寡聚脱氧核苷酸 (CpG DNA) 因其强大的免疫刺激作用和促进Th1型免疫应答的特点，成为被广泛关注和研究的一种新型佐剂。CpG DNA可直接刺激B细胞、巨噬细胞和树突状细胞分泌细胞因子，特别是Th1样细胞因子如IL-12和IL-18，CpG DNA可诱导强烈的Th1样应答，抵抗各种目标，包括过敏原、感染性物质、肿瘤抗原等^[29]。Creticos等^[30]对25例豚草过敏的AR患者使用由CpG DNA结合的豚草变应原进行治疗，结果显示过敏性鼻炎的临床症状得到改善，这种改善在随后的花粉季节，即在接种后2年也持续存在，治疗过程中患者表现出良好的耐受性，没有严重不良反应的发生。

5、 病毒样颗粒 (VLP) 的应用

另一个新研究方向为VLP的应用，由于它们作为遗传信息载体的天然功能，病毒或噬菌体衍生的VLP可以容易地用DNA或RNA填充，并且可免受DNA酶和RNA酶的降解。Senti等^[31]用含CpG的VLP与常规屋尘螨变应原提取物混合对20个屋尘螨过敏的患者进行免疫治疗，患者表现出良好的安全性和耐受性，过敏性鼻炎和哮喘的症状明显减少，并且发现变应原特异性IgG增加，过敏原特异性IgE在经过短暂的上升后降低。

四、 结语

在SCIT的100余年的发展中，虽然其疗效安全性等都通过国内外大量临床试验得以验证，不良反应发生率也随着研究的深入不断降低，但由于变应性疾病的多样性、患者的个体化差异、免疫治疗机制的复杂性，以及国内整体医疗环境和服务水平的影响，免疫治疗的疗效和安全性都会受到影响，所以要严格遵循指南要求, 掌握好SCIT的适应证和禁忌证，由接受过专业培训的医务人员进行规范化、个体化治疗，加强沟通和宣教以确保患者的治疗疗效和安全性。此外，随着各国学者的不断努力，分子生物学技术被越来越多的运用于临床免疫治疗，变应原佐剂的不断更新，治疗方式的不断尝试，以期寻找更加安全、有效、简便的免疫治疗手段。