病理性瘢痕指皮肤在创伤后的愈合过程中过度修复，成纤维细胞 (FB) 异常增殖，导致以胶原蛋白为主的大量胞外基质沉积。病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，其肉眼观往往明显突起于皮肤表面，不仅影响美观，而且常常造成瘙痒、疼痛甚至功能障碍等不适。病理性瘢痕目前治疗方法虽然丰富多样，但因其高复发率，治疗效果并不令人满意，成为现代美容治疗的难题之一。

目前的观点普遍认为病理性瘢痕形成的主要机制为多种细胞因子如转化生长因子-β(TGF-β)、TNF-α、血管内皮生长因子 (VEGF)、结缔组织生长因子、表皮生长因子 (EGF)、血小板衍生因子 (PDGF) 等介导的FB异常增殖并分泌大量胞外基质^[1-2]。因此，对这些因子的调控成为靶向治疗病理性瘢痕的主要研究方向，如瘦素、肉毒素等，目前相关研究最多的细胞因子是TGF-β^[3]。近年研究表明热休克蛋白 (HSP) 家族对器官的纤维化病变以及增生性瘢痕形成具有明显促进作用，尤其是HSP90，大量学者对其机制作出了深入的研究^[4]。本文将对这些研究作一个概括，来阐述HSP90对增生性瘢痕形成的影响。

HSP是一类广泛存在于胞浆及胞核中的分子伴侣，在应激时成倍合成，大量产生，故又被称为应激蛋白。HSP在进化上高度保守，当机体处于应激时，负责维持蛋白折叠状态，稳定蛋白质，从而增强细胞修复能力以及提高细胞的应激能力。在哺乳动物中，根据分子量大小将HSP主要分为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40以及小热休克蛋白 (sHSP)6类^[5]。分子量为90 kD的热休克蛋白被命名为HSP90。虽然同属HSP家族，但不同类型HSP在细胞内分布、ATP依赖性、结合的底物以及参与的疾病类型各有不同。已知的HSP90包括HSP90α、HSP90β、GP96、TRAP1。研究证明HSP90参与细胞生长、存活、分化，在平衡细胞存活、增殖和凋亡中扮演重要角色。17-AAG是实验及临床中应用最为广泛的HSP90抑制剂，是一类人工合成的格尔德霉素衍生物，它可通过竞争结合HSP90-N端与ATP/ADP的结合位点而抑制HSP90与底物结合。

HSP90参与肝、肾小球等重要脏器的纤维化病变的报道已不鲜见，另外HSP90在心室肌重塑以及前列腺癌的进展中也起一定作用^[6-9]。这些文献中对其作用机制作了相应阐述。肝星状细胞 (HSC) 是肝纤维化的主要相关细胞，实验证明HSP90抑制剂可通过两种途径阻断NF-κB细胞存活信号：κGR/NF-B复合物的形成和Akt的失活。此外，HSP90抑制剂17-AAG还可以通过减少α-SMA的表达及TGF-β诱导的胶原合成来抑制HSC的活化^[6]。文献报道在体外培养肾成纤维细胞中，17-AAG可以通过Smurf2途径介导TbRⅡ下调，发挥抗纤维化作用。Henke等^[9]最近研究表明HSP90可促进前列腺癌相关成纤维细胞增殖分化，并增加其收缩力及迁移能力。可见，HSP90在多个器官纤维化病变中有正向促进作用，且这种作用主要与TGF-β密切相关，而TGF-β则是已知的与病理性瘢痕形成最为密切的一种细胞因子。临床上，以抑制HSP90作为研究方向的抗纤维化药物也是当下研究热点之一。

组织损伤后活化的炎性细胞释放的TGF-β，已被证实在病理性瘢痕形成过程中起十分关键的作用。现有的大量研究表明，TGF-β导致创伤部位瘢痕增生的机制，主要是通过特异结合FB膜受体TβRⅠ和TβRⅡ形成复合物，进一步激活Smad蛋白 (主要为Smad2/3) 形成低聚体复合物，从而促进靶基因表达，刺激FB活化迁移、增殖、分泌，促进胶原合成及抑制胶原降解^[10]。HSP90对TGF-β具有上调作用，对于其机制现尚无统一定论，部分学者认为HSP90能通过结合并稳定TβR，从而促进TGF-β持续大量表达。Wrighton等^[11]研究确定了HSP90可直接结合TβRⅠ和TβRⅡ，表明HSP90可以从TGF-β受体水平上调其信号。此外，有研究亦证实17-AAG可抑制TGF-β诱导的转录、阻碍Smad蛋白磷酸化、降低TβR活性，且这种抑制为特异性竞争HSP90而非17-AAG本身的毒性作用。Shang等^[12]研究表明HSP90抑制剂 (包括17-AAG和GA等) 可与HSP70协同促进Smad3降解，而HSP90的过表达则可以抑制CHIP (E3泛素连接酶) 介导的Smads蛋白泛素化。故HSP90可通过这些机制，导致靶细胞 (在病理性瘢痕中主要为FB) 过度增殖，最终促进病理性瘢痕形成。

创伤部位FB的活化，并向创伤中心迁移，释放大量胞外基质，是创伤愈合以及瘢痕形成的中心环节。研究表明病理性瘢痕组织中HSP90表达较正常组织明显增高，使用HA标记HSP90质粒转染人皮肤成纤维细胞诱导HSP90高表达可促使胶原合成明显增加和Smad2/3磷酸化，而使用HSP90抑制剂17-AAG处理可以促进瘢痕组织中FB凋亡及抑制FB向瘢痕组织迁移，并且17-AAG对FB迁移抑制程度呈剂量依赖^[13-14]。Lee等^[15]研究发现17-AAG还可抑制FB中I型胶原mRNA表达、TGF-β1分泌及Smad2/3复合蛋白形成，从转录水平降低Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白、弹力蛋白、纤维连接蛋白合成。根据目前的研究，推测HSP90这些效应最可能机制包括直接作用于FB促进胶原沉积以及上调TGF-β的信号表达间接作用。

TLR4是由炎性细胞、成纤维细胞以及角质细胞表达的跨膜蛋白，可外源性结合脂多糖，内源性结合HSP、粘连蛋白，以促进伤口愈合。近年报道TLR4可通过TLR-TGF-Smad通路促进TGF-β信号表达，从而在创伤愈合过程中引起病理性瘢痕形成^[16]。Thuringer等^[17]在细胞实验中发现HSP90可诱导TLR4活化，反之抑制TLR4亦可抑制HSP90表达。TLR4介导肾缺血再灌注损伤后的无菌性炎症，但HSP90抑制剂可通过抑制TLR4介导的NF-kB活化而减轻肾脏损害^[18]。根据现有的研究推测TLR4可能在胞内结合HSP90共同作用于TGF-β^[19]。但目前关于TLR4与HSP90相互作用的研究还比较有限。Levin是新近发现的凋亡抑制蛋白家族成员之一，在多种肿瘤组织中高表达，可通过多种途径抑制抑制细胞凋亡。王大伟等^[20]实验发现Levin在病理性瘢痕组织中表达明显增高，且与HSP90的表达呈正相关，表明两者可能协同作用于细胞的增殖和凋亡而共同促进病理性瘢痕的发生。

高浓度TNF-α可抑制瘢痕生成，低浓度时则可促进瘢痕生成。钟应佳等^[21]发现HSP90抑制剂可通过抑制NF-κB信号通路而增强TNF-α诱导的肿瘤细胞凋亡，故可推测瘢痕组织中HSP90可以通过抑制TNF-α表达，使其维持低浓度水平促进瘢痕形成。PDGF在创伤组织中具有强烈趋化FB、血管平滑肌细胞及炎性细胞到达伤区增殖分化的作用，现有最新研究发现HSP90可在大鼠肺动脉高压模型中抑制PDGF表达^[22]。此外，早期关于HSP90与肿瘤形成的相关研究已证实HSP90还可作用于EGF、VEGF、胰岛素样生长因子等，这些均是目前已知的参与瘢痕形成的重要细胞因子。

综上，在已知的研究中，HSP90已具有种类十分庞大的结合蛋白，这是其参与应激、肿瘤的发生发展、纤维化病变等过程的基础。病理性瘢痕具有浸润生长及易复发的类瘤样特性，HSP90在病理性瘢痕形成过程中作用机制复杂，非单一因素可予准确合理的解释。目前主要观点认为HSP90通过调节以TGF-β为主的多种细胞因子，最终导致FB大量迁移、增殖、分化，并分泌过量胶原而形成病理性瘢痕。

自20世纪60年代起即有学者展开对HSP90抑制剂的研究，现已知的HSP90抑制剂主要有格尔德霉素及其衍生物、根赤壳菌素及其衍生物、新生霉素、除莠霉素A、马克霉素以及以嘌呤结构为基础的合成抑制剂等，其中格尔德霉素衍生物17-AAG及17-DMAG已相继分别进入Ⅲ期、Ⅰ/Ⅱ期临床试验，现阶段主要作为一类新型抗肿瘤药物，与其他类型抗癌药物协同作用^[23]。由于格尔德霉素及其衍生物的自身毒性，目前这类药物临床应用尚比较受限。已有研究表明，通过改变其构象，可以显著降低格尔德霉素的肝毒性，从而提高其临床应用的安全性^[24]。目前HSP90抑制剂用于纤维化疾病以及增生性瘢痕治疗目前鲜有报道，除了药物自身毒性外，也不排除与HSP90对此类疾病的作用机制尚不明确有关。但不同于肿瘤及纤维化疾病，增生性瘢痕治疗往往以局部用药为主，其安全性相对高于全身用药，因此可以期望，随着研究的深入，HSP90抑制剂可以为这类疾病的治疗寻得一个新的研究方向。