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  新医学  2017, Vol. 48 Issue (5): 326-331  DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2017.05.009
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陈羽, 胡劲, 严亮, 张俊隆, 庄锦涛. 中老年患者血清tPSA轻度异常时PSA相关指标鉴别无症状性前列腺炎与前列腺癌的价值[J]. 新医学, 2017, 48(5): 326-331.
Chen Yu, Hu Jin, Yan Liang, Zhang Junlong, Zhuang Jintao. PSA-related parameters in differential diagnosis between asymptomatic inflammatory prostatitis and prostate cancer in middle-aged and elderly patients with slight abnormal level of tPSA[J]. Journal of New Medicine, 2017, 48(5): 326-331.

基金项目

广东省科技计划社会发展项目(2012B031800064)

通讯作者

陈羽，E-mail：hugochan68@hotmail.com

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收稿日期：2017-02-14
Contents              Abstract              Full text              Figures/Tables              PDF
中老年患者血清tPSA轻度异常时PSA相关指标鉴别无症状性前列腺炎与前列腺癌的价值
陈羽, 胡劲, 严亮, 张俊隆, 庄锦涛     
510080 广州，中山大学附属第一医院泌尿外科(陈羽，胡劲，张俊隆，庄锦涛)；518101 深圳，深圳市宝安区人民医院泌尿外科(严亮)
收稿日期：2017-02-14
基金项目：广东省科技计划社会发展项目(2012B031800064)
通讯作者：陈羽，E-mail：hugochan68@hotmail.com
摘要: 目的 探讨中老年患者血清总前列腺特异性抗原(tPSA)为4~20 μg/L时，PSA相关指标鉴别无症状性前列腺炎(AIP)和前列腺癌中的诊断效能。 方法 收集血清tPSA为4~20 μg/L并行前列腺穿刺活组织检查(活检)、有完整经直肠前列腺B超资料的1 290例男性患者，筛选出年龄≥40岁、经活检诊断为AIP和前列腺癌共152例。比较2组间tPSA、tPSA与游离PSA (fPSA)比值(f/t)、PSA密度(PSAD)、移行区PSA密度(TZPSAD)、外周带PSA密度(PZPSAD)的差异。以前列腺活检结果为金标准，绘制2组间差异有统计学意义的PSA相关指标受试者工作特征(ROC)曲线，计算约登指数最大时的最佳诊断界值，分析其鉴别AIP与前列腺癌的诊断效能。 结果 经病理确诊AIP 46例，前列腺癌106例。tPSA为4~20 μg/L的AIP和前列腺癌患者间tPSA、f/t、PZPSAD比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，2组的PSAD、TZPSAD比较差异均有统计学意义(P均 < 0.01)。PSAD、TZPSAD鉴别AIP与前列腺癌的ROC曲线下面积比较差异无统计学意义(P>0.05)；PSAD=0.23 μg/ (L·cm3)或TZPSAD=0.44 μg/ (L·cm3)为最佳诊断界值，其鉴别诊断前列腺癌的灵敏度、特异度分别为74.5%、64.3%和78.3%、63.0%，可将前列腺癌的阳性诊断率从原来的70.0%和69.7%分别提高至81.4%和83.0%，分别避免60.9%和63.0%的中老年AIP患者行不必要的穿刺活检。 结论 tPSA为4~20 μg/L时，对PSAD < 0.23 μg/ (L·cm3)或TZPSAD < 0.44 μg/(L·cm3)的前列腺癌疑似患者需特别注意有无AIP。PSAD、TZPSAD有助于对中老年患者AIP与前列腺癌的鉴别诊断，其不仅可以提高前列腺癌的阳性诊断率，还可减少AIP患者行不必要的前列腺穿刺活检。
关键词: 前列腺特异性抗原    前列腺癌    前列腺炎    前列腺特异性抗原密度    移行区前列腺特异性抗原    
PSA-related parameters in differential diagnosis between asymptomatic inflammatory prostatitis and prostate cancer in middle-aged and elderly patients with slight abnormal level of tPSA
Chen Yu, Hu Jin, Yan Liang, Zhang Junlong, Zhuang Jintao     
Department of Urology, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China
Corresponding author: Chen Yu, E-mail:hugochan68@hotmail.com
Abstract: Objective To evaluate the value of prostate specific antigen (PSA)-related parameters in the differential diagnosis between asymptomatic inflammatory prostatitis (AIP) and prostate cancer in middle-aged and elderly patients with serum level of total PSA (tPSA) of 4-20 μg/L. Methods In total, 1 290 male patients with serum tPSA within the range from 4 to 20 μg/L, undergoing prostate puncture biopsy and with complete transrectal ultrasound data were recruited in this investigation. Subsequently, 152 patients aged ≥ 40 years and diagnosed with AIP or prostate cancer were selected. The tPSA, the ratio of tPSA to free PSA (fPSA) (f/t), PSA density (PSAD), transition zone PSA density (TZPSAD) and peripheral zone PSA density (PZPSAD) were statistically compared between two groups. The findings of prostate puncture biopsy were used as the gold standard. The receiver operator characteristic (ROC) curves of PSA-related parameters with statistical significance were delineated and the optimal diagnostic threshold at the maximal Youden index was calculated to assess the value in the differential diagnosis between AIP and prostate cancer. Results Forty-six patients were pathologically diagnosed with AIP and 106 with prostate cancer. The tPSA, f/t and PZPSAD did not significantly differ (all P>0.05), whereas PSAD and TZPSAD significantly differed between AIP and prostate cancer patients with serum tPSA of 4-20 μg/L (both P < 0.01). The ROC curves of PSAD and TZPSAD in the differential diagnosis between AIP and prostate cancer did not significantly differ (both P>0.05). The optimal diagnostic thresholds were obtained when PSAD=0.23 μg/ (L·cm3) with a sensitivity of 74.5% and specificity of 64.3% or TZPSAD=0.44 μg/ (L·cm3) with a sensitivity of 78.3% and specificity of 63.0%. PSAD and TZPSAD could increase the positive diagnostic rate of prostate cancer from 70.0% and 69.7% to 81.4% and 83.0%, and avoid unnecessary prostate puncture biopsy in 60.9% and 63.0% of AIP patients. Conclusions Much attention should be placed to the incidence of AIP in patients suspected with prostate cancer with PSAD < 0.23 μg/ (L·cm3) or TZPSAD < 0.44 μg/ (L·cm3) when the serum tPSA within the range from 4 to 20 μg/L. PSAD and TZPSAD can be used to differentially diagnose between AIP and prostate cancer in middle-aged and elderly patients, which not only enhance the positive diagnostic rate of prostate cancer, but also avert unnecessary prostate puncture biopsy for AIP patients.
Key words: Prostate-specific antigen    Prostatic neoplasm    Prostatitis    PSAD    TZPSAD    

前列腺癌是美国男性患者发病率最高的恶性肿瘤，中国的前列腺癌发病率虽低于美国，但有逐年上升趋势[1]。传统的前列腺特异性抗原(PSA)灰区范围为4~10 μg/L，但由于前列腺癌发病率有人种的差异，有学者认为应以4~20 μg/L作为中国人种的PSA灰区范围[2-3]。对于总PSA(tPSA)为4~20 μg/L的前列腺癌疑似患者，前列腺癌穿刺活组织检查(活检)的阳性率仅为21.0%~27.9%[3-4]。多项研究表明，仅根据tPSA行前列腺穿刺活检，将导致大量患者遭受不必要的穿刺活检，而tPSA与游离PSA (fPSA)比值(f/t)、PSA密度(PSAD)、移行区PSA密度(TZPSAD)、外周带PSA密度(PZPSAD)等PSA相关指标可有助提高前列腺癌诊断的特异度[2, 5-6]。然而，大多数学者关注的是前列腺癌与单纯前列腺增生之间的PSA相关指标差异，少有学者深究当存在无症状性前列腺炎(AIP)时，PSA相关指标是否仍有助提高前列腺癌诊断的特异度。众所周知，PSA并非前列腺癌的特异性指标，前列腺炎也可引起血PSA升高，而AIP由于无任何临床症状，具有隐蔽性，在临床诊治前列腺癌疑似患者时极易被忽视，从而使AIP患者行不必要的前列腺穿刺。本研究通过整理中山大学附属第一医院约11年间的前列腺穿刺活检患者资料，探讨tPSA、f/t、PSAD、TZPSAD、PZPSAD等指标在鉴别中老年AIP和前列腺癌患者的诊断效能。

对象与方法 一、 研究对象

收集2005年12月至2016年5月在我院行前列腺穿刺活检、有完整的经直肠B超前列腺测量数据、血清tPSA为4~20 μg/L的男性患者1 290例，筛选出年龄≥40岁、经病理活检确诊为美国国立卫生研究院(NIH)-Ⅳ型前列腺炎(即AIP)或前列腺癌患者共152例作为本次研究对象，年龄40~84岁、中位年龄69岁。本研究中前列腺炎患者均是通过穿刺活检发现的，排除直肠指检阳性及超声发现低回声结节者，穿刺前均无任何前列腺炎临床症状表现，如会阴部疼痛不适、尿道口滴白、尿不尽、尿频尿急等。所有入选对象入院时的血常规、尿常规、大便常规均无异常；穿刺前均无急慢性尿潴留、导尿术、经尿道器械操作史(膀胱镜检查、前列腺电切等)、直肠指检及射精等，无5α还原酶抑制剂、雄激素等相关用药史。

二、 研究方法 1. PSA、B超检查及活检穿刺

所有患者入院后在经直肠B超检查及前列腺活检穿刺前采集外周静脉血，由我院检验科检测静脉血标本的血清tPSA、fPSA，计算f/t。经直肠B超检查及前列腺穿刺活检均由我科经验丰富的泌尿外科医师执行，采用美国GE LOGIQ 400 PRO彩色多普勒超声(彩超)，先用5.5~7.5 MHz探头测量前列腺及其移行带的左右径、前后径、上下径；再在E721超声探头引导下，用18G穿刺活检枪取组织行病理检查，穿刺针数为6~12针。根据穿刺病理结果将患者分为AIP组和前列腺癌组。

2. 计算公式

前列腺总体积=左右径×前后径×上下径×0.52，同法计算移行区体积；外周带体积用前列腺总体积与移行区体积差值表示。f/t=fPSA/tPSA，PSAD=tPSA/前列腺总体积，TZPSAD=tPSA/前列腺移行区体积，PZPSAD= tPSA/前列腺外周带体积。

三、 统计学处理

使用SPSS 19.0及ORIGIN 9.0软件进行数据分析。由于数据不符合正态分布，故以中位数(最小值~最大值)表示，采用秩和检验。以前列腺活检结果为金标准，绘制上述差异有统计学意义的PSA相关指标诊断前列腺癌的受试者工作特征(ROC)曲线，分析曲线下面积(AUC)；计算约登指数(灵敏度+特异度-1)，找出最大约登指数所对应的最佳诊断界值，并分析灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果 一、 AIP组和前列腺癌组患者的年龄及前列腺测量数据比较

血清tPSA为4~20 μg/L的152例患者中，经活检病理证实AIP 46例，前列腺癌106例。AIP组和前列腺癌组的年龄分别为67(42~84) 岁和70(49~82) 岁，2组年龄比较差异无统计学意义(Z=1.716，P=0.088)；AIP组患者的前列腺总体积和移行区体积均大于前列腺癌组(P均 < 0.01)，而2者的外周带体积比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表 1。

表 1 AIP组和前列腺癌组患者的前列腺测量数据比较[中位数(最小值~最大值)]
二、 AIP组和前列腺癌组患者的PSA相关指标比较

tPSA、f/t、PZPSAD在AIP组和前列腺癌组间比较差异无统计学意义(P均>0.05)，而2组的PSAD、TZPSAD比较差异有统计学意义(P均 < 0.01)，见表 2。

表 2 PSA相关指标在AIP组和前列腺癌组中的表达及比较[中位数(最小值~最大值)]
三、 PSAD及TZPSAD鉴别AIP及前列腺癌的诊断效能分析 1. ROC AUC分析

PSAD及TZPSAD用于鉴别AIP及前列腺癌的ROC AUC分别为0.704、0.759 (P均 < 0.01)，两者的ROC AUC比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表 3、图 1。

表 3 PSAD与TZPSAD在ROC曲线中AUC的比较
图 1 PSAD、TZPSAD鉴别AIP和前列腺癌的ROC曲线
2. 诊断界值分析

当PSAD为0.23 μg/ (L·cm3)时，约登指数最大，达50.0%，此时诊断前列腺癌的灵敏度和特异度分别为74.5% (79/106) 和64.3%(18/28)，阳性预测值81.4% (79/97)，阴性预测值50.9% (28/55)。若以PSAD=0.23 μg/ (L·cm3)为穿刺活检临界值，可避免60.9% (28/46) 的AIP患者行不必要的穿刺活检，前列腺癌阳性诊断率从原来的70.0% (106/152) 可提高至81.4%(79/97)，见表 4。

表 4 PSAD=0.23 μg/ (L·cm3)为诊断界值对前列腺癌的诊断效能

TZPSAD为0.44 μg/ (L·cm3)时，约登指数最大，达51.1%，此时诊断前列腺癌的灵敏度和特异度分别为78.3% (83/106) 和63.0%(29/46)，阳性预测值83.0% (83/100)，阴性预测值55.7% (29/52)。以TZPSAD=0.44 μg/ (L·cm3)为穿刺活检临界值，可避免63.0% (29/46) 的AIP患者行不必要的穿刺活检，前列腺癌的阳性诊断率可从原来的69.7% (106/152) 提高至83.0%(83/100)，见表 5。

表 5 TZPSAD=0.44 μg/ (L·cm3)为诊断界值时对前列腺癌的诊断效能
讨论

正常情况下，由于前列腺腺泡和淋巴系统间存在由基底膜、基底细胞、内皮细胞构成的生理屏障，腺上皮产生的PSA仅少量进入血液循环。当出现病变如炎症、肿瘤等造成前列腺腺管、生理屏障破坏时，大量PSA进入血循环。因此PSA具有前列腺组织特异性，但无前列腺癌特异性[7]。1995年NIH将前列腺炎分为Ⅰ ~Ⅳ型：Ⅰ型为急性细菌性前列腺炎，Ⅱ型为慢性细菌性前列腺炎，Ⅲ型为慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征，Ⅳ型即AIP。AIP在临床上难以诊断，往往在前列腺液、精液、前列腺穿刺活检或手术切除标本中无意间被发现，所以当tPSA升高时很容易忽视AIP对前列腺癌的诊断干扰。中国学者通过调查1 868名无前列腺炎症状的男性发现，AIP的患病率可达21.1%[8]。国外学者报道，AIP患者发生率可高达32.2%, 其tPSA水平较正常人明显升高。Stancik等[9]通过分析手术切除的病理活组织，发现前列腺癌及BPH患者合并AIP者分别可达到43.86%及70.74%。可见，AIP并不罕见，但由于AIP影响血清PSA水平，从而易使不必要的前列腺穿刺活检率增加[10-12]。

前列腺癌患者的tPSA升高，fPSA降低，而AIP患者tPSA与fPSA变化趋势和前列腺癌相似，可能与炎症反应时肝脏分泌a1-ACT及a2巨球蛋白增多有关，导致结合型PSA增加而fPSA及f/t降低[12]。有学者认为，当tPSA>4 μg/L时，tPSA在AIP和前列腺癌间无差异，而f/t指标却有明显的鉴别诊断价值；但是当排除过高PSA水平对结果的影响，分析tPSA为4~10 μg/L时，f/t并没有表现出对AIP和前列腺癌的鉴别能力[9]。这与本研究结果大致相同，本研究表明，在PSA为4~20 μg/L的灰区范围内，AIP患者的tPSA、f/t水平和前列腺癌患者相似，此时tPSA、f/t无法鉴别AIP和前列腺癌。Jung等[13]也证实，tPSA在4~20 μg/L时，f/t不能鉴别诊断前列腺癌和AIP，而我们依据了更多的病例数进一步佐证了此观点。

除了tPSA、f/t，值得关注的PSA相关指标还有PSAD、TZPSAD和PZPSAD。笔者曾对比研究过PSAD在诊断tPSA低水平前列腺癌的作用，在灵敏度与特异度上，PSAD优于f/t，但并未在鉴别前列腺癌与AIP上有深入研究[14]。在鉴别前列腺良恶性疾病时，通常以PSAD0.15 μg/ (L·cm3)作为前列腺穿刺活检的临界值[15]。但是，前列腺良性疾病大多数为BPH，因此PSAD 0.15 μg/ (L·cm3)并不能作为中老年患者的AIP和前列腺癌之间的诊断界值。虽然TZPSAD在临床应用较少，但其对前列腺癌的诊断效能较高，甚至较PSAD的诊断能力更好，但尚无相关文献报道将其应用于AIP和前列腺癌的鉴别诊断中[2]。PZPSAD是近些年被提出的衍生指标，其鉴别诊断前列腺癌的能力有待更多的报道研究[16]。

在前列腺癌疑似患者中，有学者研究表明慢性前列腺炎患者的前列腺体积比前列腺癌患者要大[17]。本研究表明，AIP患者的前列腺体积比前列腺癌患者明显增大的，且以移行区增大为主，但AIP和前列腺癌患者的tPSA水平相似，因此AIP患者的PSAD、TZPSAD小于前列腺癌患者，而PZPSAD在两者间无明显差异，是因为前列腺癌好发于前列腺外周带，移行区体积多无明显变化，而慢性前列腺炎在外周带和移行区均有极高的发生率[18]。此外，前列腺炎患者的PSA水平与炎症浸润范围呈正相关。炎症水肿容易影响到整个前列腺，外周带及移行区均可增大[10]。

目前，对于前列腺炎与前列腺癌的关系仍存有争议，譬如美国Krieger等[19]通过流行病学研究表明前列腺炎是发生前列腺癌的危险因素，而加拿大Porcoro等[17]对4 526例人前列腺组织标本研究认为前列腺炎是前列腺癌的保护性因素。慢性前列腺炎的发病原因也比较复杂，其中可能与某些病原微生物感染有关。Ugurlu等[20]将PSA升高的前列腺炎患者随机分成左氧氟沙星组、萘普生钠组及对照组，仅左氧氟沙星能使PSA水平明显下降。Bozeman等[21]报道，有46.3%慢性前列腺炎患者经抗生素治疗后PSA可下降至正常水平。Tang等[11]研究表明，PSA升高的AIP患者，经抗生素治疗后，有41.2%患者可降至4 μg/L以下，这意味着若以tPSA为4 μg/L为穿刺界值将导致41.2%患者行不必要的活检穿刺检查。因此对于tPSA低水平升高者，尤其是当PSAD < 0.23 μg/ (L·cm3)或TZPSAD < 0.44 μg/(L·cm3)的前列腺癌待排患者，我们认为可以先尝试抗生素治疗一段时间，再重新评估PSA相关指标以决定是否行穿刺活检，结果有待日后进一步的前瞻性研究验证。不过在考虑AIP时，需结合患者的年龄、吸烟、饮酒、受教育程度等因素，以及患者的临床症状、直肠指检以及直肠B超检查结果，必要时可行前列腺液检查，尽量在不漏诊前列腺癌的同时减少不必要的活检穿刺。

本研究为回顾性研究，因此有其固有的局限性。本次的研究对象接受前列腺穿刺活检时，多数为12针穿刺法，少数为6针穿刺法，但6针穿刺法可能会使活检阳性率降低；对于穿刺阴性者也未进行二次穿刺或进一步随访；虽然经直肠B超检查及前列腺穿刺活检均由经验丰富的泌尿外科医师操作，但难免仍存在一定的偏倚。以上种种因素均可能给本研究的AIP组和前列腺癌组的PSAD、TZPSAD带来一定的偏差。另外，虽然病理医师通常对于癌变的前列腺缺乏增生方面的诊断描述，但实际上我们的研究对象为中老年人，几乎均合并有前列腺增生，故我们的研究是主要针对合并有前列腺增生的中老年患者，由于均无下尿路梗阻症状，且年龄在2组间无明显差异，故考虑前列腺增生对2组的影响较为均质，但仍可能存在偏倚。据目前所知，本研究为首次探讨PSA相关指标在AIP同前列腺癌之间的诊断价值，资料来源于中国华南地区最大的医疗中心，是否适用于中国华南地区以外的区域或外国人种，有待更多的研究和佐证。

综上所述，在根据PSA相关指标行前列腺穿刺活检前，需认真考虑患者是否存在AIP，PSAD、TZPSAD有助区分前列腺癌和AIP，特别是对于PSAD < 0.23 μg/ (L·cm3)或TZPSAD < 0.44 μg/(L·cm3)的前列腺癌疑似患者[tPSA为4~20 μg/(L·cm3)]，需重点排查AIP。

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