近年来随着人们饮食结构的改变及人均寿命的延长，痛风和高尿酸血症在我国的发病率逐年上升，已逐渐成为严重威胁人们健康的常见多发病。且该类疾病的发生有年轻化的趋势，更值得注意的是，高尿酸血症及痛风常常与高血压病、糖尿病、高脂血症、肥胖、各种心脑血管疾病合并存在，加重了对肾脏及心脑血管等重要器官的损害[1]。别嘌醇是现阶段临床中治疗高尿酸血症、痛风以及急性尿酸性肾病的常用药，属于黄嘌呤氧化酶抑制剂，一种能直接阻断尿酸合成从而达到降低尿酸的药物，但随着在临床上的广泛运用，其引发的药物过敏临床报道日益增多，该药物引起的药疹发生率大约为2% ~5%，约0.1% ~0.4%的患者服药后会出现严重皮肤过敏反应[2]。近年来有学者发现HLA-B*5801基因型与别嘌醇诱导的严重皮肤过敏反应密切相关[3]。Hung等[4]报道台湾汉族人群使用别嘌醇治疗后产生严重药物不良反应与HLA-B*5801存在一定的关联性，且肾功能不全会使别嘌醇引起的严重皮肤不良反应增加4.7倍。笔者见目前对大陆汉族人群HLA-B*5801等位基因携带情况及与别嘌醇关联性的报道较少，故收集我院进行了HLA-B*5801等位基因检测的痛风和高尿酸血症患者的临床资料，对HLA-B*5801基因携带情况进行了统计，同时分析了痛风和高尿酸血症患者伴发高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、高脂血症、慢性肾脏病、糖尿病的差异。
对象与方法 一、 研究对象利用我院的医院信息系统，收集选取2014年1月至2016年12月在我院住院并完善了HLA-B*5801基因检测的284例患者为研究对象。其中高尿酸血症患者172例，痛风患者112例。高尿酸血症的诊断标准参照第7版《内科学》：男性血尿酸＞420 μmol/L，绝经前女性＞360 μmol/L；痛风的诊断标准参照1977年美国风湿病学会急性痛风性关节炎的分类标准。
二、 研究方法收集患者临床资料，包括基本信息、主要病史、HLA-B*5801结果、尿酸、肌酐、空腹血糖、甘油三酯、胆固醇等指标。根据患者HLA-B*5801结果将其分为阳性组和阴性组，收集患者服用别嘌醇不良事件的发生情况。再根据患者的病史将其分为痛风组及高尿酸血症组，分析2组尿酸水平差异及伴发疾病高血压病、冠心病、高脂血症、慢性肾脏病、糖尿病的发病率。
三、 统计学处理使用SPSS 21.0处理数据。计量资料以x±s表示，2组间计量资料间的比较采用t检验，2组无序分类资料间的比较采用χ2检验，2组有序分类资料间的比较采用Wilcoxon秩和检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
结果 一、 HLA-B*5801基因分布情况284例中男197例、女87例。痛风组112例年龄(52.9±17.6) 岁，高尿酸血症组172例年龄(56.63±16.93) 岁，2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。HLA-B*5801基因阳性33例(11.6%)，HLA-B*5801基因阴性251例(88.4%)。高尿酸血症组HLA-B*5801阳性率高于痛风组(P＜0.05)。HLA-B*5801基因阳性和阴性者的性别比例比较差异无统计学意义(P＞0.05)。33例HLA-B*5801阳性者中10例在基因检测前服用了别嘌醇(4例痛风者，6例高尿酸血症者)，8例(4例痛风者，4例高尿酸血症者)发生了皮肤不良反应；HLA-B*5801阴性者无发生皮肤过敏反应，见表 1。
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表 1 HLA-B*5801基因分布情况 |
284例中116例一直未使用过别嘌醇，其中23例曾确定为HLA-B*5801阳性不适合使用。168例曾使用或正在使用别嘌醇者中8例出现不同程度的皮肤过敏反应，占用药患者的4.7%，过敏者均携带HLA-B*5801基因，停药后经药物治疗(糖皮质激素及对症支持治疗)均治愈或好转。过敏患者出现过敏反应的时间为用药后2~34 d、中位时间13 d，其中1例用药34 d后出现过敏反应，表现为四肢皮疹，停药后好转。
所有患者使用别嘌醇的起始剂量为50~100 mg，维持剂量为100~200 mg，均未超量使用。2例HLA-B*5801阳性者服用别嘌醇未发生过敏反应，使用别嘌醇的起始剂量均为100 mg，使用时间分别为5 d和7 d，基因检测结果之后停用别嘌醇换用非布司他。
8例发生皮肤过敏反应的病例中男5例、女3例，年龄43~73岁、中位年龄58岁，除皮疹外, 其他的临床表现包括肝酶升高6例、发热4例、肌酐升高3例、嗜酸性粒细胞升高2例。
三、 痛风组和高尿酸血症组血尿酸水平比较高血尿酸症组中男111例、女61例。痛风组中男86例、女26例。高血尿酸症组和痛风组性别比例差异具有统计学意义(χ2=4.791，P=0.029)。
2组血尿酸水平为：高尿酸血症组15例＜420 μmol/L(绝经前女性)，痛风组5例＜420 μmol/L(绝经前女性)。将2组分别按照血尿酸水平分为4个水平段(＜420 μmol/L、420~499 μmol/L、500~600 μmol/L和＞600 μmol/L)，结果显示2组不同血尿酸水平段患者所占百分率比较差异有统计学意义(P＜0.05，表 2)。
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表 2 痛风组和高尿酸血症组血尿酸水平比较 |
痛风组合并高脂血症75例(67.0%)，高尿酸血症组合并高脂血症88例(51.2%)，痛风组高脂血症发病率高于高尿酸血症组(P＜0.05)。而2组高血压病、冠心病、慢性肾脏病及糖尿病的发病率比较差异无统计学意义(P均＞0.05)，见表 3。
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表 3 痛风组和高尿酸血症组伴发疾病情况比较 |
高尿酸血症和痛风之间有着密切的联系，两者都是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病，高尿酸血症是痛风的生化基础，无症状高尿酸血症是痛风的前期状态，但并不一定都能发展为痛风。痛风发病机制主要是为尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，当血尿酸浓度过高时，尿酸即以针状微结晶体钠盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起组织的异物炎症反应。别嘌醇通过抑制尿酸合成发挥降尿酸作用，是治疗痛风和高尿酸血症的一线药物。但别嘌醇过敏反应常见，主要为皮肤黏膜损害，从轻微的斑疹到严重的皮肤过敏反应，包括超敏综合征、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死综合征，尽管其发生率低，但病死率高。近年来有关亚洲人群HLA-B*5801等位基因和别嘌醇引起严重皮肤不良反应的报道越来越多[5-10]。HLA-B*5801与别嘌醇引起严重皮肤不良反应的相关程度与HLA-B*5801基因在不同人群中的频率相关，在高HLA-B*5801基因频率的人群中，这种关系更强烈。2012年，美国风湿病学会痛风治疗指南指出，对于特定的易感人群，如慢性肾功能不全3期及以上的韩国人(HLA-B*5801阳性率为12%)、中国汉族人和泰国人(HLA-B*5801阳性率为6% ~8%)发生别嘌醇相关的严重皮肤不良反应几率较其他人群增高几百倍[11-13]。
在本研究的284例患者中，HLA-B*5801阳性率为11.6%，略高于既往文献报道，可能与本研究选取的研究对象为痛风及高尿酸血症患者有关。在HLA-B*5801阳性并有使用别嘌醇的10例患者中，有8例发生明确的皮肤过敏反应，发生皮肤过敏反应者的HLA-B*5801阳性率为100%，而HLA-B*5801基因阴性患者均无发生皮肤过敏反应。提示HLA-B*5801等位基因与别嘌醇引起皮肤不良反应具有相关性，HLA-B*5801阳性患者服用别嘌醇更易出现皮肤过敏反应。此外本研究中有2例HLA-B*5801阳性者服用别嘌醇但未发生皮肤过敏反应，可能与使用别嘌醇起始剂量小且使用时间较短有关。因此, 我们的研究结果提示对于需要使用别嘌醇的患者, 应该先进行HLA-B*5801基因检测, 对于阳性患者应避免使用该药, 在条件允许的情况下可用其他抑制尿酸生成的药物。
此外，近年来的研究显示，痛风和高尿酸血症患者常伴随糖、脂代谢紊乱，其高血压病、冠心病、高脂血症、慢性肾脏病、糖尿病患病率较正常人高[14-17]。但目前高尿酸血症导致上述疾病患病率增加的机制尚未清楚，一般认为血尿酸增加促进低LDL-C的氧化及脂质过氧化反应，从而增加氧化自由基分子的生成，这些超氧自由基会导致内皮功能障碍和氧化应激反应，在血管疾病和功能障碍中起关键作用，尿酸盐也会通过抑制内皮一氧化氮合酶的生物利用度损伤动脉内皮细胞，导致血管内皮功能不良。而胰岛素发生作用的重要介质之一为一氧化氮，内皮缺乏一氧化氮会导致胰岛素抵抗及引发代谢综合征[18-20]。本研究结果表明，痛风及高尿酸血症患者中有一部分伴发高血压病、冠心病、高脂血症、慢性肾脏病、糖尿病，痛风患者高脂血症的发病率高于高尿酸血症者，提示控制血脂对于痛风患者更为重要。但值得注意的是，本研究属于回顾性，对病例的选择可能存在一定偏倚，另外，本研究未将患者用药情况纳入分析，用药情况也可能会对血尿酸的水平及相关因素有影响。
综上所述，重视对痛风和高尿酸血症的认识和诊治十分重要，对于需要使用别嘌醇的痛风及高尿酸血症患者, 可以先检测HLA-B*5801基因, 减低药物不良反应的发生率，同时对于痛风及高尿酸血症患者应严格控制血脂、血压、血糖，尤其是痛风患者更应注意检测血脂。
| [1] | 李晓敏, 陈泽娜, 古洁若. 高尿酸血症的现状不容忽视[J]. 新医学, 2016, 47(3): 137-141. |
| [2] | Ramasamy SN, Korb-Wells CS, Kannangara DR, Smith MW, Wang N, Roberts DM, Graham GG, Williams KM, Day RO. Allopurinol hypersensitivity: a systematic review of all published cases, 1950-2012[J]. Drug Saf, 2013, 36(10): 953-980. DOI: 10.1007/s40264-013-0084-0. |
| [3] | Jarjour S, Barrette M, Normand V, Rouleau JL, Dubé MP, de Denus S. Genetic markers associated with cutaneous adverse drug reactions to allopurinol: a systematic review[J]. Pharmacogenomics, 2015, 16(7): 755-767. DOI: 10.2217/pgs.15.21. |
| [4] | Hung SI, Chung WH, Liou LB, Chu CC, Lin M, Huang HP, Lin YL, Lan JL, Yang LC, Hong HS, Chen MJ, Lai PC, Wu MS, Chu CY, Wang KH, Chen CH, Fann CS, Wu JY, Chen YT. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(11): 4134-4139. DOI: 10.1073/pnas.0409500102. |
| [5] | Chiu ML, Hu M, Ng MH, Yeung CK, Chan JC, Chang MM, Cheng SH, Li L, Tomlinson B. Association between HLA-B* 5801 allele and severe cutaneous adverse reactions with allopurinol in Han Chinese in Hong Kong[J]. Br J Dermatol, 2012, 167(1): 44-49. DOI: 10.1111/bjd.2012.167.issue-1. |
| [6] | Cao ZH, Wei ZY, Zhu QY, Zhang JY, Yang L, Qin SY, Shao LY, Zhang YT, Xuan JK, Li QL, Xu JH, Xu F, Ma L, Huang HY, Xing QH, Luo XQ. HLA-B*58:01 alleleis associated with augmented risk for both mild and severe cutaneous adverse reactions induced by allopurinol in Han Chinese[J]. Pharmacogenomics, 2012, 13(10): 1193-1201. DOI: 10.2217/pgs.12.89. |
| [7] | 高杰, 张晶晶, 王进, 张雯雯, 于迪, 钱玉兰, 郑晓娴, 丁肖梁, 缪丽燕. 别嘌醇致严重皮肤不良反应与江苏汉族人HLA-B*5801等位基因的相关性研究[J]. 药物不良反应杂志, 2013, 15(5): 258-262. |
| [8] | Kang HR, Jee YK, Kim YS, Lee CH, Jung JW, Kim SH, Park HW, Chang YS, Jang IJ, Cho SH, Min KU, Kim SH, Lee KW; Adverse Drug Reaction Research Group in Korea. Positive and negative associations of HLA class Ⅰ alleles with allopurinol-induced SCARs in Koreans[J]. Pharmacogenet Genomics, 2011, 21(5): 303-307. DOI: 10.1097/FPC.0b013e32834282b8. |
| [9] | Tassaneeyakul W, Jantararoungtong T, Chen P, Lin PY, Tiam-kao S, Khunarkornsiri U, Chucherd P, Konyoung P, Vannaprasaht S, Choonhakarn C, Pisuttimarn P, Sangviroon A, Tassaneeyakul W. Strong association between HLA-B *5801 andallopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population[J]. Pharmacogenet Genomics, 2009, 19(9): 704-709. DOI: 10.1097/FPC.0b013e328330a3b8. |
| [10] | 邓智远, 杨健, 杨文林. 中国大陆汉族别嘌呤醇重症药疹病人HLA-B*5801等位基因的检测[J]. 皮肤性病诊疗学杂志, 2013, 20(6): 379-382. |
| [11] | Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, Bae S, Singh MK, Neogi T, Pillinger MH, Merill J, Lee S, Prakash S, Kaldas M, Gogia M, Perez-Ruiz F, Taylor W, Lioté F, Choi H, Singh JA, Dalbeth N, Kaplan S, Niyyar V, Jones D, Yarows SA, Roessler B, Kerr G, King C, Levy G, Furst DE, Edwards NL, Mandell B, Schumacher HR, Robbins M, Wenger N, Terkeltaub R; American College of Rheumatology. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. part1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64(10): 1431-1446. |
| [12] | Sukasem C, Jantararoungtong T, Kuntawong P, Puangpetch A, Koomdee N, Satapornpong P, Supapsophon P, Klaewsongkram J, Rerkpattanapipat T. HLA-B (*) 58:01 for Allopurinol-Induced Cutaneous Adverse Drug Reactions: Implication for Clinical Interpretation in Thailand[J]. Front Pharmacol, 2016, 7: 186. |
| [13] | Ng CY, Yeh YT, Wang CW, Hung SI, Yang CH, Chang YC, Chang WC, Lin YJ, Chang CJ, Su SC, Fan WL, Chen DY, Wu YJ, Tian YC, Hui RC, Chung WH; Taiwan Severe Cutaneous Adverse Reaction Consortium. Impact of the HLA-B(*)58:01 allele and renal impairment on allopurinol-induced cutaneous adverse reactions[J]. J Invest Dermatol, 2016, 136(7): 1373-1381. DOI: 10.1016/j.jid.2016.02.808. |
| [14] | Richette P, Bardin T. Gout[J]. Lancet, 2010, 375(9711): 318-328. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60883-7. |
| [15] | Lee SJ, Hirsch JD, Terkeltaub R, Khanna D, Singh JA, Sarkin A, Kavanaugh A. Perceptions of disease and health-related quality of life among patients with gout[J]. Rheumatology, 2009, 48(5): 582-586. |
| [16] | 中华医学会风湿病学分会. 2016中国痛风诊疗指南[J]. 中华内科杂志, 2016, 55(11): 892-899. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2016.11.019. |
| [17] | Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population: NHANES 2007-2008[J]. Am J Med, 2012, 125(7): 679-687. DOI: 10.1016/j.amjmed.2011.09.033. |
| [18] | Puddu P, Puddu GM, Cravero E, Rosati M, Muscari A. The molecular sources of reactive oxygen species in hypertension[J]. Blood Press, 2008, 17(2): 70-77. DOI: 10.1080/08037050802029954. |
| [19] | George J, Struthers AD. Role of urate, xanthine oxidase and the effects of allopurinol in vascular oxidative stress[J]. Vasc Health Risk Manag, 2009, 5(1): 265-272. |
| [20] | Mallat SG, Al Kattar S, Tanios BY, Jurjus A. Hyperuricemia, hypertension, and chronic kidney disease: an emerging association[J]. Curr Hypertens Rep, 2016, 18(10): 74. DOI: 10.1007/s11906-016-0684-z. |