痛风是常见疾病，据报道痛风患病率为1%~6%，在中国为1% ~3%，且随着生活水平的提高，痛风的发病率逐年增加^[1-2]。痛风的主要病因是高尿酸血症，高尿酸血症可以引起一系列疾病，如痛风、慢性肾病、糖尿病、高血压病等，并且是上述疾病发展、恶化的重要因素之一。多个痛风指南推荐控制血尿酸小于360 μmol/L，达标治疗后患者临床症状、体征和尿酸结晶的沉积可以控制，甚至逆转^[2-4]。许多慢性肾脏病的研究提示尿酸是该病的进展因素，这些研究对象多为慢性肾病伴高尿酸血症患者^[5-6]。本研究主要探讨痛风作为慢性肾脏病3~4期患者主要病因，经尿酸达标治疗后是否可以增加肾小球滤过率估算值(eGFR)，延缓慢性肾脏病的进展。

我们对2014年1月1日至2015年12月31日在海南省人民医院肾病风湿科住院并诊断为痛风伴慢性肾脏病患者(共88例)进行回顾性临床观察。排除资料信息不全及条件不符合患者，共有44例(男/女：41/3) 进入本研究，年龄30~80(中位年龄64)岁。

纳入标准：痛风诊断标准采用普遍使用的1990年美国风湿病学会(ACR)痛风诊断标准^[4]。eGFR计算采用MDRD公式，入选时eGFR在15~60 ml/ (min·1.73 m²)，即符合慢性肾脏病分期3~4期的患者^[7]。

排除标准：排除慢性肾脏病2期或5期患者，痛风初起病时已有慢性肾病、糖尿病、高血压病的患者，有急性肾损伤、24 h尿蛋白定量 > 1 g/d者，筛选时ALT及AST大于正常值2倍者，妊娠者。

2组患者均进行痛风及慢性肾病健康宣教，告知低嘌呤饮食，每日饮食中蛋白质摄入量控制在0.8~1.0 g/kg；加强日常运动及每日尿量控制在2 000~3 000 ml。使用常规护肾、降压及控制血糖药物。患者降尿酸药物为苯溴马隆、别嘌醇或非布司他三者之一。其中苯溴马隆服用剂量为50~ 100 mg/d，对肾结石患者禁用；我院别嘌醇剂型为缓释片剂，用量为250 mg/d；非布司他用量为40 mg/d；暂无联合用药患者。对患者血尿酸控制在300 μmol/L以下者，如果无痛风石或肾结石可酌情减少降尿酸药物剂量。在治疗前3~6个月使用秋水仙碱0.5~1 mg/d预防痛风发作；治疗过程中出现急性痛风性关节炎发作的患者，选择甲泼尼龙4~20 mg/d治疗，用药至症状缓解；禁用NSAID药物。观察过程中无患者出现严重的药物过敏、肝功能受损、血细胞减少、恶性高血压、酮症酸中毒、心肌梗死等药物副作用或伴发疾病。

将降尿酸治疗12个月时作为观察终点，在治疗12个月时血尿酸＜360 μmol/L称为降尿酸治疗达标，成为达标组；血尿酸≥360 μmol/L为未达标组，观察尿酸达标治疗对患者血清肌酐、eGFR影响。同时，在所有入组患者中，观察不同降尿酸药物疗效差异。

采用SPSS 22.0对数据进行统计分析。正态分布资料以x±s表示，采用t检验；将3组药物治疗前、治疗6个月时及12个月时患者血尿酸、eGFR的数值进行对数转换，比较采用重复测量方差分析，进一步两两比较采用Bonferroni法。率的比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

降尿酸治疗第12个月时血尿酸＜360 μmmol/L的患者列为达标组，共有21例患者符合标准，均为男性(100%)，年龄30~80岁；在降尿酸治疗第12个月时血尿酸≥360 μmol/L者为未达标组，共23例，其中男20例(86.96%)，年龄43~80岁。

将2组数据分别进行比较；在治疗前2组数据中性别、年龄、血尿酸、血清肌酐、eGFR对比，P值均大于0.05，差异无统计学意义。在治疗6个月及12个月时，达标组患者血尿酸水平较未达标组低，eGFR较未达标组高；2组数据比较P值均小于0.005，差异有统计学意义，见表 1。

表 1

表 1 3组痛风伴慢性肾脏病3~4期患者尿酸达标治疗与肾功能情况 项目 达标组 未达标组 P值 例数 21 23 性别(男，%) 100 87 0.265 年龄(岁) 59.50±14.34 63.31±10.50 0.752 血尿酸(μmol/L)   治疗前 611.06±107.71 598.50±139.80 0.515   治疗6个月 377.06±120.64 548.44±126.05 0.001   治疗12个月 282.94±38.67 574.56±167.80 < 0.001 血清肌酐(mmol/L)   治疗前 176.19±63.89 177.13±57.41 0.616 治疗6个月 148.69±50.21 204.25±108.40 0.023   治疗12个月 133.12±41.39 207.81±127.22 0.007 eGFR[ml/(min·1.73 m2)]   治疗前 40.54±12.16 38.32±14.20 0.515   治疗6个月 49.79±17.18 35.06±13.36 0.002   治疗12个月 55.79±15.70 36.39±15.11 0.002

表 1 3组痛风伴慢性肾脏病3~4期患者尿酸达标治疗与肾功能情况

依据患者选择药物的不同，计算患者使用药物后血尿酸水平达标比例。其中苯溴马隆组有12例(达标8例)、非布司他组19例(达标11例)，别嘌醇组13例(达标5例)，苯溴马隆组达标率最高，为66.67%，而别嘌醇组达标率最低，为38.46%，非布司他组为57.89%，3组药物达标率比较差异无统计学意义(χ²=2.153，P=0.341)。

3组治疗12个月时的血尿酸较治疗前均有明显下降(P＜0.01)，eGFR均有明显的升高(P=0.025)。3组药物血尿酸值对数处理后运用统计方法进行统计分析，不满足球形假设(P=0.004，F=11.182)，选择Greenhouse-Geisser校正结果P=0.324，F=39.674；同样方法对eGFR数值对数后进行统计分析，也不满足球形假设(P <0.001，F=29.393)，Greenhouse-Geisser显著性统计结果中P=0.076，F=3.046。

表 2

表 2 3种药物对痛风伴慢性肾脏病3~4期患者肾功能影响情况 项目 苯溴马隆 非布司他 别嘌醇 例数 12 19 13 血尿酸(μmol/L)   治疗前 554.00±130.25 570.00±82.37 640.00±134.03   治疗6个月 372.00±126.34 444.00±113.21 408.00±194.62   治疗12个月 310.00±139.97 327.00±104.79 371.00±202.88 eGFR[ml/(min·1.73 m2)]   治疗前 45.28±14.23 38.20±12.87 46.59±10.85   治疗6个月 45.92±18.75 38.83±13.07 46.33±15.37   治疗12个月 51.57±16.83 46.62±16.39 54.94±19.11

表 2 3种药物对痛风伴慢性肾脏病3~4期患者肾功能影响情况

2009年至2010年美国国家健康和营养检查调查显示痛风患者大约750万人，其中203万(29%)有中度到重度肾功能损伤^[8]。Kang等^[9]对一组痛风患者的随诊研究发现，随着时间的推移，30% ~60%的痛风患者出现肾功能减退。

慢性痛风引起慢性肾脏病的病因主要有下列因素：痛风性肾病、高血压病、糖尿病、药物(主要为NSAID类药物)、老年。慢性痛风性肾病为单钠尿酸盐结晶沉积在远端集合管和髓质间质，继发炎症反应。疾病初期是尿酸盐结晶在肾间质沉积，周围有巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞和嗜酸性细胞等炎性细胞聚集，造成急性间质损害，若病情持续发展，可进展至肾间质纤维化。肾脏组织病理学表现为非特异性的肾小动脉硬化、肾小球硬化和肾间质纤维化^[10]。对于已经出现的严重肾间质纤维化的慢性痛风性肾病只能依照慢性肾脏病治疗原则来改善病情，但防止后续的尿酸盐结晶沉积在肾小管和间质是控制痛风性肾病的根本，也是延缓痛风性肾病所致的慢性肾脏病进展的最重要疗法。在Whelton等^[11]的研究中，痛风患者每降低60 μmol/L的血尿酸，可以保存1.2 ml/(min · 1.73 m²)的eGFR。同时，在治疗痛风伴慢性肾脏病患者中，患者出现关节炎急性发作而无法使用NSAID类药物镇痛为治疗过程中的一项挑战，除了使用小剂量激素缓解关节疼痛，如何做到减少痛风性关节炎发作次数、甚至让痛风不发作也成为治疗的重要目标。许多临床研究已经证实，持续控制血尿酸在360 μmol/L以下，可以逐步消除痛风的发作，使痛风石溶解甚至消失，若血尿酸小于300 μmol/L更加速了痛风石的溶解和消失进程^[12-14]。

本研究所纳入患者的慢性肾脏病病因多为痛风性肾病，同时可能还有与NSAID类药物或高血压病相关的慢性肾病。本研究显示未进行治疗前2组患者年龄、性别背景无差别，肾功能水平相当，经降尿酸治疗后，在血尿酸达标治疗患者中，伴随血尿酸水平下降，eGFR随之升高。较低水平的血尿酸对肾脏保护作用的机制可能为：① 降低血尿酸水平可能可以通过血管紧张素Ⅱ受体依赖相关作用，从而减少肾小球压力，缓解肾功能；② 降低血尿酸水平可减少血尿酸对肾脏毛细血管内皮细胞的氧化功能，保护肾功能；③ 降低血尿酸水平可使循环血液中的尿酸池水平下降，促进在肾脏中沉积的尿酸盐结晶溶解，缓解肾功能^[14-17]。

别嘌醇、非布司他和苯溴马隆是目前常用的3种降尿酸药物，已经证实在慢性肾脏病3~4期可以安全使用，对各药的疗效不同的研究有不同结果^[3-6]。苯溴马隆为促尿酸排泄药物，疗效好，但对肾功能不全及有肾石症患者应慎用。Becker等^[15]报道2 269例的痛风患者以尿酸达标( < 360 μmol/L)为目标的研究中，对痛风伴慢性肾脏病患者，非布司他(40 mg/d)的疗效优于别嘌醇(轻度肾功能受损300 mg/d，中度肾功能受损200 mg/d)，而非布司他80 mg/d效果更佳。在本研究中发现苯溴马隆(50~100 mg/d)、非布司他(40 mg/d)和别嘌醇(250 mg/d)3组药物治疗后，均有血尿酸明显的降低及eGFR增加，但3组药物间两两对比，血尿酸、血清肌酐及eGFR差异均无统计学意义，仅有苯溴马隆的尿酸达标率数据上优于其他两个药物，这提示3种降尿酸药物对痛风伴慢性肾脏病3~4期患者均有效，药物之间在保护肾功能方面无明显差异。

总而言之，痛风伴慢性肾脏病3~4期患者血尿酸达标治疗(血尿酸 < 360 μmol/L)可以提高肾小球滤过率，暂停慢性肾脏病进展；苯溴马隆、非布司他、别嘌醇对痛风伴慢性肾脏病3~4期患者均有效，可降低血尿酸，改善肾功能，但这3种药物间对比对降尿酸和延缓慢性肾脏病进展上无明显差异。