黄嘌呤氧化酶是人体尿酸代谢过程中的关键酶，催化次黄嘌呤为黄嘌呤，并进一步将黄嘌呤转化为尿酸。黄嘌呤氧化酶抑制剂是治疗高尿酸血症的主要药物之一。别嘌醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，可以减少体内尿酸合成，临床上应用于高尿酸血症、痛风和痛风性关节炎等疾病的防治。该药物价格低廉且疗效确切，是临床上降尿酸的一线药物，然而约有3%~9%出现药疹，其中轻度药疹包括荨麻疹、轻度多形红斑等；约有2%患者服用别嘌醇后出现严重皮肤不良反应(SCAR)，包括药物超敏反应综合征(HSS)、重症多形红斑型、Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)，致死率可达30%~50%[1]。
研究显示服用别嘌呤醇引起的SCAR具有很强的遗传相关性，HLA-B*5801以及rs1634776，rs3117583，rs9263726，rs9263733和rs9267445这5个SNP位点报道与别嘌醇致SCAR相关，但上述基因在预测别嘌醇导致的轻症皮肤不良反应中未有研究报道[2-3]。我们报道了1例别嘌醇致SCAR和1例别嘌醇致轻症药疹患者HLA-B*5801及上述5个等位基因情况，并以“别嘌醇”以及“皮肤不良反应”或“药物疹”以及“基因”为检索词检索国内外的相关文献，回顾分析别嘌醇致(轻症和重症)皮肤不良反应的基因检测文献。
对象与方法 一、 2例别嘌醇致药疹患者临床资料的收集及基因检测中山市人民医院于2016年3月8日及2017年3月30日诊治1例别嘌醇致SCAR患者及1例别嘌醇致药疹患者，收集并分析其病史、体格检测及基因检测等。基因检测采用Luminex液相芯片技术，设计合成HLA-B*5801及rs1634776，rs3117583，rs9263726，rs9263733和rs9267445这5个SNP位点引物和探针，使用Luminex200仪器xponet软件对杂交反应的信号进行结果判读。
二、 文献检索以“别嘌醇”以及“皮肤不良反应”或“药物疹”以及“基因”为检索词，对以下数据库2000年1月至2017年1月收录的论文进行检索：生物医学文献数据库(PubMed)、中国学术期刊网络出版总库(CNKI)、万方数据知识服务平台，收集并分析检索到的别嘌醇致药疹易感基因的资料。
结果 一、 2例别嘌醇致药疹患者临床资料及基因检测病例1 男、51岁，因全身皮疹伴痒8 d，加重伴颜面红肿3 d于2016年3月8日收住中山市人民医院。患者因痛风而自行服用别嘌醇(剂量不详)半个月后出现全身泛发型红斑、丘疹，大部分融合成片，皮疹逐渐增多，伴瘀点、淤斑，皮肤大量脱屑，伴瘙痒。颜面红肿，伴灼热感。体温：38.5℃，白细胞计数25.95×109/L，血尿酸569 μmol/L。诊断为别嘌醇致HSS。治疗上予停服别嘌醇药物，给予大剂量的泼尼松抗炎和对症处理，皮疹在2周内逐渐消退。
患者DNA血样送广州达安临床检验中心进行别嘌醇致药疹易感基因检测，结果显示患者携带别嘌醇致药疹风险等位基因，见表 1。
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表 1 病例1液相芯片检测风险等位基因结果 |
病例2 男、47岁，因局部多发皮疹3 d于2017年3月30日就诊。患者13 d前因痛风服用别嘌醇(50 mg，每日3次)，10 d前患者手、腰背部及颈部出现泛发型丘疹，伴瘙痒，无颜面红肿，无灼热感。未就诊及其他特殊处理，继续服用别嘌醇10 d，皮疹无加重，为进一步治疗高尿酸来就诊。体温：36.8℃，血尿酸580 μmol/L。诊断为别嘌醇致轻度药疹。立即停服别嘌醇药物，并给予抗过敏治疗，改服苯溴马隆、依托考昔和秋水仙碱，皮疹较前消退。
患者DNA血样送广州达安临床检验中心进行别嘌醇致药疹易感基因检测，别嘌醇致药疹易感基因检测结果显示，患者HLA-B*5801阴性，rs3117583位点为基因型为A/G，余基因位点未有突变，见表 2。
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表 2 病例2液相芯片检测风险等位基因结果 |
因别嘌醇致SCAR研究报道较多，因此，本文对检索文献进行筛选，收集同时报道别嘌醇致SCAR及轻症皮肤不良反应的基因检测报道共3篇，经PCR-序列特异性引物技术或PCR-直接测序法检测别嘌醇致药疹患者HLA-B*5801携带率为92.5%，轻症皮肤不良反应患者HLA-B*5801携带率为57.1%，3篇文献未对其他基因位点进行检测，见表 3[4-6]。
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图 1 病例2患者别嘌醇诱发轻症药疹 |
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表 3 别嘌醇致轻症及SCAR HLA-B*5801基因检测报道的统计表 |
药疹的发病风险可能有几个因素：年龄、性别、剂量和肝肾功能等。别嘌醇是痛风和高尿酸血症常用药物，也是引起药物过敏反应的常见药物之一，其药疹发生率占药疹病例的11.94%，其中多形性红斑占45.7%，SCAR包括HSS、TEN和SJS等，死亡率极高。2005年Hung等[3]首次报道HLA-B*5801是别嘌醇致严重药疹的标志物，随后多个国家地区的研究也证实HLA-B*5801与别嘌醇引起的SCAR强相关。Zeng等[7]汇总10个研究共219例别嘌醇致SCAR的患者，发现HLA-B*5801的携带率为87.3%。国内的92例别嘌醇致SCAR患者HLA-B*5801携带率为94.5%[8]。上述数据均反映别嘌醇致SCAR易感基因HLA-B*5801携带率情况，而汇总3项研究报道轻症药疹(斑疹、轻度荨麻疹)患者的HLA-B*5801的携带率为57.1%，较SCAR患者HLA-B*5801携带率明显下降。由于症状较轻，可通过停药及相应治疗好转，目前对轻症患者过敏易感基因未有深入研究。
2008年台湾卫生署要求在使用别嘌醇前对患者进行HLA-B*5801等位基因检测。2012年美国风湿病学会痛风治疗指南中指出：在检测条件允许下，老年、肾功能不全或东南亚地区的高尿酸血症患者在服用别嘌醇前应进行HLA-B*5801基因检测，阳性则使用其他药物。2013年中华医学会内分泌学会《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》也推荐进行HLA-B*5801检测。尽管HLA-B*5801预测别嘌醇所致的SCAR的阳性预测值为90.61%，但仍有部分SCAR及轻症皮肤不良反应患者HLA-B*5801为阴性[8]。为进一步提高预测别嘌醇致药疹的风险，越来越多的研究旨在发现与别嘌醇致皮肤不良反应相关的风险SNP位点，以代替HLA-B*5801并提高预测该过敏反应的灵敏度和特异度。
日本一项全基因组关联分析检测别嘌醇致SCAR风险SNP, 发现21个SNP位点与别嘌醇导致的SCAR相关[2]。其中HLA-B*5801的风险比为62.8，而位于6号染色体p21.3的rs1634776, rs9263726, rs9263733和rs9267445的风险比分别为60.9、61.2、61.2和61.2，与目前公认的别嘌醇致SCAR的风险基因HLA-B*5801相近。并且rs9263726与HLA-B*5801呈完全连锁不平衡(r2=1.000, D'=1.000)，提示rs9263726可代替HLA-B*5801成为预测别嘌醇致SCAR的分子标志物。台湾一项研究选取距离MHC区4Mb的197个SNP和626个基因编码免疫相关的分子和药物代谢酶的SNP，发现BAT3基因的rs3117583与别嘌醇致SCAR相关(P < 10-7)[3]。因此，综合检测分析这些SNP能有效预测服用别嘌醇患者发生SCAR风险。
为了更好地提高别嘌醇致SCAR的效应，应联合多个易感基因位点来提高预测的准确性，更有效地减少别嘌醇诱导的药物不良反应的风险。病例1患者服用别嘌醇半个月出现较严重的HSS，需进行大剂量激素冲击治疗。基因检测发现HLA-B*5801阳性，5个SNP位点均携带风险突变基因，提示服用别嘌醇后发生SCAR的风险高，建议服用其他降尿酸药物。而病例2患者服用别嘌醇3 d即出现多部位的丘疹，无颜面部水肿及灼热感，诊断为轻症药疹，停药后予抗过敏治疗后症状缓解。基因检测结果仅发现rs3117593存在风险等位基因位点，未携带HLA-B*5801及其他SNP风险等位基因。因此，携带单一风险等位基因位点是否倾向于发生轻症皮肤过敏反应，而携带多个风险等位基因位点可能引起别嘌醇导致的SCAR，仍值得进一步研究。
目前这5个SNP位点预测别嘌醇致SCAR的研究缺乏大规模中国人群数据资料，需进一步证实其预测价值。同时，出现单一或几个风险等位基因是否与服用别嘌醇后不同严重程度的皮疹相关，仍值得进一步探讨研究。
致谢: 感谢中山大学附属第三医院风湿免疫科李晓敏博士的帮助。| [1] | McInnes GT, Lawson DH, Jick H. Acute adverse reactions attributed to allopurinol in hospitalised patients[J]. Ann Rheum Dis, 1981, 40(3): 245-249. DOI: 10.1136/ard.40.3.245. |
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