分化型甲状腺癌(DTC)起源于甲状腺滤泡上皮细胞，主要包括甲状腺乳头状癌及甲状腺滤泡状癌，其发病率呈逐年增加趋势，尤其是在我国沿海地区[1-3]。“手术切除+131Ⅰ内照射+左甲状腺素钠(优甲乐)抑制”治疗模式已成为治疗DTC的首选方式，该治疗方法可有效降低术后复发，提高患者生存质量，延长生存时间[4]。但131Ⅰ治疗期间部分患者会出现不同程度的胃肠道反应，包括恶心及呕吐[5]。学者们对患者出现胃肠道反应的原因尚未统一，有人认为患者治疗期间处于甲状腺功能减退(甲减)状态，故易出现恶心、呕吐等不适，亦有人认为这与患者口服131Ⅰ有关[6-7]。我国2014版《131Ⅰ治疗分化型甲状腺癌指南》及2015年美国甲状腺学会《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》中关于如何治疗分化型甲状腺癌均作了详尽论述[4, 8]。但笔者见涉及如何预防患者131Ⅰ治疗期间出现胃肠道反应的研究甚少，在从“生物医疗模式”转入“生理-心理-社会医疗模式”的当今社会，减少患者胃肠道不良反应，改善患者治疗体验，已成为不可回避和亟待解决的问题。在本研究中，笔者通过分析行131Ⅰ治疗的DTC术后住院患者的资料，探讨其出现胃肠道反应的影响因素，寻找有效预防该类患者胃肠道反应的治疗方案。
对象与方法 一、研究对象本研究采用前瞻性研究方法，收集2013年5月至2016年8月我院DTC术后行131Ⅰ清甲(50~100 mCi)或清灶(100~250 mCi)治疗的患者资料，所有患者均在131Ⅰ治疗前停服优甲乐1个月或在术后未行优甲乐治疗而直接行131Ⅰ治疗，且所有患者均无胃肠道疾病史。本研究共纳入479例患者，其中男140例、女339例，年龄(40.7±14.7) 岁，行甲状腺癌术后3个月~4年(中位数1年)，其中清甲者161例、清灶者318例。患者对本研究知情同意，行131Ⅰ治疗前均签署知情同意书，本研究经我院伦理委员会批准。
二、研究方法在131Ⅰ治疗前5 d内检测患者甲状腺功能水平，包括FT3 (正常参考值3.5~6.5 pmol/L)、FT4 (11.5 ~22.7 pmol/L)及TSH(0.55 ~4.78 μIU/ml)，同时检测其甲状腺球蛋白水平，并行颈部甲状腺超声、甲状腺静态显像及甲状腺吸碘试验检查，用于指导131Ⅰ治疗剂量(单位mCi)。
三、预防措施在口服131Ⅰ前3 d至口服后3 d内，随机给予患者2种或以上胃肠道相关辅助药物，包括甲氧氯普胺(胃复安)、PPI、促胃肠动力药及胃黏膜保护类药，用法分别为胃复安10 mg/次、每日3次，或再加口服131Ⅰ前肌内注射10 mg/次；PPI包括奥美拉唑20 mg/次、每日1次，或艾司奥美拉唑镁20 mg/次、每日1次；促胃肠动力药包括多潘立酮10 mg/次、每日3次，或莫沙必利5 mg/次、每日3次；因替普瑞酮及铝碳酸镁均具胃黏膜保护作用，故本次实验将其归类为胃黏膜保护类药，其中替普瑞酮50 mg/次、每日3次，或铝碳酸镁1 g/次、每日3次。
四、观察内容根据患者服用胃肠道相关辅助药物种类及数目不同进行分组，按是否含有某一种药物分组及按联合药物种类多少分组。在患者口服131Ⅰ治疗后，观察其是否出现胃肠道反应，观察内容包括恶心及呕吐，并比较不同治疗方案患者出现胃肠道反应的差异。
五、统计学处理利用SPSS 20.0处理数据，计数资料用率表示，非正态分布计量资料用中位数(四分位数间距)表示，用秩和检验比较出现胃肠道反应患者间甲状腺功能水平及接受的131Ⅰ治疗剂量差异，利用Spearman秩相关分析及多因素Logistic回归分析这些因素与胃肠道反应发生率的关系，用χ2检验比较不同给药组间胃肠道反应发生率差异，P＜0.05表示差异有统计学意义。
结果 一、胃肠道反应发生率及影响因素分析479例口服131Ⅰ后出现胃肠道反应者共57例(11.9%)，清灶者明显高于清甲者[15 7% (50 /318)vs.4.3%(7/161)，χ2=13.193，P＜0.001]。出现胃肠道反应者血清FT3、FT4水平低于未出现者(2.0) pmol/L vs.5.7(2.8) pmol/L，P＜0.001]，131Ⅰ治疗剂量高于未出现者，而两者间TSH水平比较差异无统计学意义[1.7 (0.7) pmol /L vs. 2.0 (0. 9) pmol /L, P < 0. 001; (2.0) pmol /L vs.5.7(2.8) pmol /L, P < 0.001], 131Ⅰ治疗剂量高于未出现者[150 (50) mCi vs.100 (50) mCi, P < 0.001], 而两者间TSH水平比较差异无统计学意义[91.783 (75.048)μIU /ml vs.75.239(69.230) μIU /ml, P=0.066]。经Spearman秩相关检验，患者是否发生胃肠道反应与FT3(rs=-0.159，P＜0.001)、FT4(rs=-0.193，P＜0.001) 及131Ⅰ剂量(剂量划分为 < 150 mCi及≥150 mCi 2个等级，rs=0.192，P＜0.001) 相关，但Logistic回归分析显示，131Ⅰ治疗剂量是胃肠道反应的独立危险因子(OR=3.174，95% CI=1.450~6.946，P=0.004)。
二、胃肠道反应预防措施 1. 不同药物对降低胃肠道反应的影响各组间性别、年龄、甲状腺功能水平及131Ⅰ治疗剂量比较差异均无统计学意义(P均＞0.05)。在服用的胃肠道相关预防药物中，含有促胃肠动力药组胃肠道反应发生率低于不含该药组(P=0.032)；而含有胃黏膜保护类药组胃肠道反应发生率高于不含该药组(P=0.015)；胃肠道相关药物中是否含有胃复安或PPI对降低胃肠道反应发生率无明显影响(P=0.059和P=0.893)，见表 1。1例患者服用胃复安后出现了典型的锥体外系反应，在停药并给予山莨菪碱(654-2) 治疗后好转
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表 1 添加不同胃肠道相关药物对胃肠道反应发生率的影响 |
促胃肠动力药联合1种或2种其他药物治疗方案降低胃肠道反应发生率的效果优于联合3种其他药物治疗方案(P=0.002，P=0.003)，而前2种治疗方案间差异无统计学意义(P=0.960)，见表 2。
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表 2 促胃肠动力药联合不同数目其他药对胃肠道反应发生率的影响 |
在本研究中，患者口服131Ⅰ治疗后出现胃肠道反应者占11.9%，远低于以往研究报道结果，这可能是本研究使用了胃肠道相关药物预防获得了效果[5, 9]。患者出现胃肠道反应与其甲状腺功能水平及接受131Ⅰ治疗剂量密切相关，甲状腺功能水平较低者及治疗剂量大者易出现胃肠道反应。有研究显示，当患者出现甲减时，其人体基础代谢率降低，胃肠道蠕动功能低下，肠壁组织黏液水肿，易出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲减退等，在补充优甲乐治疗后症状缓解[7]。本研究结果显示，清灶治疗者胃肠道反应发生率高于清甲者，且接受的131Ⅰ治疗剂量是其胃肠道反应的独立危险因素，即剂量越大，胃肠道反应发生率越高。大剂量131Ⅰ治疗常引起胃肠道局部放射性炎症水肿，这可能是导致患者出现恶心、呕吐的主要原因[10-11]。
以往关于如何有效地预防患者出现胃肠道反应的报道较少，在DTC 131Ⅰ治疗临床指南中亦罕有涉及[4]。本研究结果显示，在给予促胃肠动力药预防治疗后，患者胃肠道反应发生率比未给予促胃肠动力药患者低。患者因胃肠道疾病所致的胃肠道反应如恶心及呕吐等，主要是由于胃壁受到各种因素刺激胃壁神经末梢，引起恶心、呕吐的神经传导所致[12]。利用131Ⅰ对DTC患者术后清甲或清灶治疗时，131Ⅰ进入胃内后，大量滞留于胃内，对局部胃壁造成辐射并可能形成放射性胃炎，这很可能是引起患者胃肠道反应的重要原因之一[10]。促胃肠动力药一方面可加快胃肠蠕动，促进胃排空，缩短131Ⅰ滞留于胃内的时间，从而可减少胃壁受照时间和剂量，降低放射性胃炎的发生率；另一方面其可增加贲门括约肌张力，抑制呕吐发生，故有利于预防胃肠道反应的发生[13-14]。131Ⅰ与非放射性碘一样，其人体主要吸收部位在小肠，故使用促胃肠动力药后，促使131Ⅰ进入小肠，并不影响其吸收，因而不会减少其有效吸收剂量[12]。
本研究结果还显示，在给予胃黏膜保护类药(替普瑞酮及铝碳酸镁)后，患者胃肠道反应的发生率反而高于未服该类药物患者。替普瑞酮具有增加胃黏液、保护胃黏膜作用，适应证为急性胃炎、慢性胃炎急性加重期及胃黏膜病变等[15]。铝碳酸镁可在胃黏膜表面形成保护层，具有抗酸和保护胃黏膜双重作用，主要用于与胃酸有关的胃部不适[16]。这类胃黏膜保护药可将胃黏膜表面与胃酸及胃蛋白酶隔绝，预防和治疗胃黏膜糜烂和溃疡具有一定作用，而对胃壁黏膜下层的保护作用相对较弱且起效较慢。131Ⅰ为中射程放射性药物，其发出的β射线可达1~2.5 mm，而其发出的γ射线则可透射人体[11]。因此，胃黏膜保护类药物在胃壁表面形成的保护层无法阻挡131Ⅰ对胃壁黏膜下层神经末梢的刺激。当131Ⅰ在胃内长时间滞留时，即使服用了该类药物，131Ⅰ发出的射线仍可对胃壁产生刺激，引起恶心或呕吐。此外，由于铝碳酸镁在中和胃酸时，可产生二氧化碳气体，当气体达到一定量时，可能引起腹胀，加剧患者恶心感，这是本研究中使用胃黏膜保护类药物后患者胃肠道反应发生率不降反升的潜在原因。
此外，胃复安及PPI对本组患者胃肠道反应的发生率无明显影响。胃复安属于中枢类镇吐药，可用于治疗多种病因所致的恶心、呕吐等，但其本身会引起恶心、呃逆等胃肠道反应[17]。且一旦用药过量，易引起锥体外系反应，表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等症状[18-19]。本研究中即有1例出现了典型的锥体外系反应。PPI为抑酸药，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制[20]。尽管如此，其与本研究中胃黏膜保护类药物相似，无法防止131Ⅰ引起黏膜下层神经末梢的刺激，因而亦无法预防胃肠道反应的发生。尽管如此，PPI对于预防和治疗胃炎、胃溃疡仍具有显著作用，可用于防治放射性胃炎，在131Ⅰ治疗过程中对胃壁具有重要的保护作用。
综上所述，在131Ⅰ治疗过程中，患者甲状腺功能水平及接受131Ⅰ治疗剂量与其胃肠道反应发生相关，131Ⅰ治疗剂量是独立危险因子。促胃肠动力药在预防131Ⅰ治疗过程中发生胃肠道反应具有显著作用，应常规用于131Ⅰ治疗中。虽然PPI制剂无法降低患者胃肠道反应的发生率，但因其可防治放射性胃炎，因此亦应作为131Ⅰ治疗中的胃肠道保护药。促胃肠动力药联合1种或2种药物对降低胃肠道反应发生率作用相当，为减少药物不良反应和减轻患者经济负担，建议使用促胃肠动力药联合1种药物的方案，其中由于胃复安可引起椎体外系反应，而胃黏膜保护药可能增加胃肠道反应发生率，因此，促胃肠动力药联合PPI制剂为本研究得出的最优方案。由于无既往研究或指南提供如何有效降低胃肠道反应发生率的依据，本研究对所有患者均给予了2种或以上胃肠道相关药物治疗，是否单独使用促胃肠动力药即可降低胃肠道反应发生率，仍需进行后续研究加以证实。
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