骨质密度下降使骨的机械强度明显降低，增加骨折风险。多种慢性肝病可引起骨代谢异常，导致肝性骨病发生，以骨质疏松多见^[1]。我国慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染流行严重。有报道慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)患者体内维生素D水平较健康对照者低^[2-3]。然而关于慢性乙肝患者骨质密度水平的研究却鲜有文献报道。在本研究中，我们采用双能X线吸收法评估慢性乙肝患者的骨质密度值，与健康对照者进行比较，分析慢性HBV感染对患者骨质代谢的影响，为慢性乙肝患者骨质疏松的预防和治疗提供临床依据。

80例患者均系2014年12月至2015年7月在广州市第八人民医院门诊就诊或住院的慢乙肝患者；诊断符合《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》中关于慢性乙肝的定义，未接受过核苷类或核苷酸类药物抗病毒治疗。同时选取年龄，性别相匹配的40名健康志愿者作为健康对照组。排除肝硬化、肝癌、重叠其他病毒性肝炎或自身免疫性疾病，胆汁性肝病，肝吸虫病及酒精性肝病；慢性肾病、甲状旁腺功能亢进症，甲状腺功能亢进症，高泌乳素血症，闭经(年轻女性)，卵巢切除术，风湿性关节炎，强直性脊柱炎，Paget's骨病, 吸收不良综合征, 癌症，非创伤性骨折；排除类固醇治疗，抗癫痫药，氟化物治疗，利尿剂和雌激素治疗等慢性用药史。本研究符合人体试验伦理学标准, 并获得广州市第八人民医院伦理委员会批准。

通过问卷收集研究对象年龄、性别、民族、用药史、吸烟、饮酒、患病史、月经史和婚孕史等数据。记录身高，体质量。谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素、白蛋白等在全自动生化分析仪上测定；血清25-羟基维生素D采用电化学发光法检测。

所有入组病例及健康对照均接受问卷调查并完成骨扫描(好乐杰，Discover A型号骨密度监测仪), 检查部位包括腰椎后前位(L1~L4)，总髋骨(股骨颈、转子间区、Ward's三角区)。根据世界卫生组织标准，任一检测部位骨质密度值低于白人女性平均峰值骨密度的1~2.5个标准差判定为骨质减少，低于白人女性平均峰值骨密度超过2.5个标准差判定为骨质疏松。

采用SPSS 17.0统计软件包进行分析，计量资料用$\mathop x\limits^ - \pm s$表示，2组均数比较应用独立样本t检验，分类资料组间比较采用χ²检验，相关分析采用Pearson相关系数，并采用有序多分类Logistic回归分析影响骨质密度下降的因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究共纳入80例慢性乙肝患者和40名健康对照者，2组患者基本信息见表 1。慢性乙肝组ALT、AST水平较健康对照组高，差异有统计学意义(P均＜0.01)。

表 1

表 1 慢性乙肝组与健康对照组基本信息比较 特征 慢性乙肝组(80例) 健康对照组(40名) χ2/t值 P值 性别(男性，例) 57 28 0.02 0.89 年龄(岁，$\mathop x\limits^ - \pm s$) 37.7±10.5 38.0±12.4 -0.14 0.89 BMI(kg/m2, $\mathop x\limits^ - \pm s$) 24.0±3.5 23.7±3.0 0.46 0.64 吸烟(例) 23 13 0.18 0.67 ALT(IU/L) 79.3±35.2 34.4±13.9 7.76 < 0.01 AST(IU/L) 51.0±31.0 22.0±8.7 5.79 < 0.01 总胆红素(mg/dl) 19.8±4.9 18.6±4.83 1.22 0.22 血清白蛋白(g/L) 45.4±9.9 48.9±13.7 -1.60 0.11 血清25-羟基维生素D(ng/ml) 30.94±19.05 35.92±14.26 -1.46 0.15 血清肌酐(μmol/L) 58±13.17 55.7±10.9 0.95 0.33

表 1 慢性乙肝组与健康对照组基本信息比较

所有研究对象均测定后前位腰椎骨密度、总髋骨密度，经相关分析显示，两个测定值密切相关，其相关系数为0.894(P < 0.001)。健康对照组腰椎骨密度值(0.889±0.106) 高于慢性乙肝组的腰椎骨密度值(0.840±0.120)，2组比较差异有统计学意义(两均数差值0.033, 95%CI为0.004~0.093, P < 0.05)。而对于总髋骨密度值，两者比较差异无统计学意义(0.809±0.140 vs. 0.759±0.132, P=0.058)。

所有研究对象根据骨质密度测定结果判断为：正常、骨质减少和骨质疏松。病例组骨质正常、减少和骨质疏松的病例分别占23.8%(19/80)，60%(48/80)，13%(13/80)。对照组骨质正常、减少和骨质疏松的病例分别占45%(18/40)，47.5%(19/40)，7.5%(3/40), 2组分布差异有统计学意义(χ²=6.18，P=0.045)。

根据骨质密度的测定结果将研究对象分为骨质正常、骨质减少和骨质疏松。单因素Logistic回归分析发现，年龄增大、女性、ALT、AST水平升高、血清25-羟基维生素D水平下降、合并慢性乙肝等均增加骨质密度降低的风险。进一步再行有序多分类Logistic回归分析发现，年龄增大、女性、合并慢性乙肝等均增加骨质密度降低的风险，见表 2。

表 2

表 2 骨质密度不同程度降低影响因素的单因素和有序多分类Logistic回归分析 指标 单因素Logistic回归 多因素Logistic回归 OR(95%CI) P值 OR(95%CI) P值 性别 1.313(1.153-1.496) 0.021 1.401(1.179-1.665) 0.015 年龄 1.286(1.192-1.387) 0.033 1.438(1.202-1.719) 0.013 BMI 0.988(0.863-1.130) 0.938 1.014(0.889-1.157) 0.832 吸烟 1.207(0.474-3.074) 0.569 1.124(0.429-2.945) 0.693 ALT 1.303(1.143-1.484) 0.025 — — AST 1.276(1.119-1.455) 0.022 — — 总胆红素 0.995(0.910-1.088) 0.935 0.957(0.803-1.142) 0.425 血清白蛋白 0.948(0.846-1.062) 0.819 0.948(0.846-1.062) 0.358 血清肌酐 0.985(0.860-1.129) 0.915 1.000(0.967-1.035) 0.978 血清25-羟基维生素D 1.055(1.058-1.053) 0.036 1.016(0.981-1.052) 0.113 慢性乙肝 1.602(1.292-1.988) 0.015 1.389(1.146-1.684) 0.029 注：因血清ALT、AST水平与慢性乙肝存在多重共线性问题，未纳入多因素Logistic回归模型

表 2 骨质密度不同程度降低影响因素的单因素和有序多分类Logistic回归分析

国外对酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化的研究较早证实了肝性骨病的存在^[1]。肝性骨病是在慢性肝病造成全身系统性损害的基础上发生的，肝脏解毒、合成、分泌等功能受损，调钙激素代谢失衡，骨矿化不足，成骨过程减弱，可表现为包括骨软化症，骨量减少和骨质疏松症等^[4]。在各种晚期肝病中的发生率为12% ~55%，是慢性肝病的主要并发症之一^[5]。

我国慢性乙肝流行严重，一般人群HBsAg阳性率达到7.16%，是各种慢性肝病最主要的病因。张强等^[6]报道了慢性乙肝发展到肝硬化后，更容易出现骨质疏松性椎体压缩性骨折，且骨质疏松椎体压缩性骨折患病率随着肝硬化的严重程度逐渐升高。本研究发现慢性乙肝患者骨质密度值较同性别、同年龄阶段的健康对照组低，证实了非肝硬化的慢性HBV感染者也可导致骨质密度值降低，骨质疏松发生率升高。

影响骨质密度值最重要的原因包括年龄、性别、遗传、种族、生活行为、疾病等。本研究针对中国人群，将年龄、性别、吸烟、血清肝功能指标、血清维生素D水平纳入多因素Logistic回归分析，最终证实年龄增大、女性和罹患慢性乙肝可增加骨质减少和骨质疏松的风险，从而明确慢性乙肝是骨质密度值的独立影响因子。

导致慢性乙肝患者骨质密度值下降的原因可能包括：① 维生素D和钙摄入不足：慢性乙肝患者存在不同程度的食欲减退和消化功能障碍，严重肝功能失代偿患者需要限制蛋白质摄入以预防肝性脑病，间接导致外源性维生素D和钙摄入缺乏。国内外研究均发现，慢性乙型肝炎患者血清25-羟基维生素D水平较健康人群降低，与病情的严重程度相关^{[2, 7]}。② 炎症介质破坏，慢性乙肝患者体内炎症细胞因子水平升高。王义国等^[8]研究发现肝硬化患者体内IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高，且升高水平与患者骨质疏松的程度相关。这些炎症细胞因子均可直接或间接刺激破骨细胞活动，促进骨质丢失，加剧骨质减少和骨质疏松的进展。③ 口服阿德福韦酯抗病治疗可出现肾功能损害。阿德福韦酯在我国慢性乙肝治疗中应用广泛。长期口服阿德福韦酯可导致近曲小管线粒体功能受损，从而影响肾小管的重吸收和分泌功能，临床表现有肾小管酸中毒、Fanconi综合症，而肾小管酸中毒和Fanconi综合症均可继发肾性低磷血症及骨质疏松。文献资料表明，由口服阿德福韦酯导致的骨软化和骨质疏松越来越受到重视^[9-10]。④ 其他因素包括慢性肝病患者营养不良，户外活动减少，长期卧床，缺乏体育锻炼等，均可成为影响骨质密度水平的重要因素。

本研究的另一个重要技术是双能X线吸收法的使用。双能X线吸收法利用X射线球管能产生更多的光子流进行测量。有精确度高、射线剂量低和图像清晰等优点。目前国际临床骨密度学会认定的诊断骨质疏松症的标准参考值仅限于双能X线吸收法，因此该方法也是诊断骨质疏松症公认的“金标准”^[11-12]。利用双能X线吸收法可准确反映慢性乙肝患者的骨代谢状况，对骨质疏松进行更早、更有效的诊断、预测和预防，对存在骨质代谢障碍的患者给予及时的治疗，并可作为评估疗效的重要手段。

随着抗病毒等治疗水平的提高，慢性HBV感染者发生肝硬化、肝癌、爆发性肝衰竭等终末期肝病的几率明显下降，患者生存预期延长。慢性HBV感染者的肝外疾病越来越受到人们重视。本研究通过双能X线吸收法技术，明确了慢性乙肝患者骨质密度较健康人群降低，有助于进一步指导慢性HBV感染者骨质疏松的早期预防和治疗。近年来关于慢性乙肝患者骨代谢异常的研究较多，后续的研究应该从发病机制上去探讨慢性HBV感染者骨质疏松的防治方案，减少骨质疏松相关骨折的发生，探索慢性乙肝患者的多学科综合治疗方案。