脑膜转移癌是恶性肿瘤细胞通过脑脊液循环播散到软脑膜、脊膜、蛛网膜和蛛网膜下隙导致神经系统功能障碍的一类疾病，临床上以头痛、呕吐等颅内高压的症状多见，亦可见多灶性颅神经和脊神经根受累的特点，但其临床表现缺乏特异性，容易被漏诊和误诊。现笔者报道1例有慢性偏头痛病史、曾被诊断为药物过度使用性头痛(MOH)、最后确诊为癌性脑膜炎的患者，以提高对本病的认识。

患者女，52岁，因“反复头痛30余年，加重1年”于2016年10月17日入我院。患者30余年前起反复出现头痛，最初为双侧颞部胀痛不适，于经期出现，持续数小时至数日，发作时活动头部可加重，卧床、安静休息稍缓解，严重时伴恶心、畏光、畏声，无呕吐，自服止痛药可缓解，症状反复，每月经期均有发作，常年服用多种止痛药物(具体描述不清)治疗。近10余年来患者于非经期也频繁出现头痛，且持续时间逐渐延长，需反复服用止痛药物方能缓解。近1年其头痛发展为持续性，表现为头顶、双侧颞部胀痛不适，间断头晕发作(非天旋地转性)，头痛严重时伴恶心、反复呕吐，常于夜间痛醒，服用止痛药物效果欠佳，视力下降，曾于当地医院反复就诊，行头颅MRI检查提示“脑萎缩”，未予特殊治疗。头痛症状逐渐加重，患者烦躁不安，夜间不能正常睡眠，曾于我院门诊就诊，汉密尔顿焦虑量表(HAMA)检测结果13分，提示可能有焦虑，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)检测结果21分，提示可能有极轻的抑郁，予“舍曲林、二氢麦角碱、阿米替林”等药物治疗2周后，其头痛程度无明显减轻，夜间症状尤其明显，整夜不能入睡，遂拟“① MOH；② 焦虑状态”收入院。患者自起病以来，精神差，食欲尚可，大小便未见明显异常，近期体质量减轻约5 kg。

患者平素血压偏高，间断口服降压药，血压控制不详；近2年出现双眼视物模糊，当地医院眼科诊断为“高血压性眼底改变”，未予特殊治疗；经常诉腰痛，当地医院诊断为“腰椎病”，间断服用药物对症治疗；曾行心脏彩色多普勒超声检查(彩超)提示“心包积液”，行妇科彩超提示“盆腔积液”，均未予特殊治疗。否认有糖尿病、心脏病史。原籍出生长大，生活规律，已婚已育，家庭关系和睦。平素月经规律，近期经期延长，52岁尚未闭经。

入院时体温36.5℃、脉搏99次/分、呼吸20次/分、血压133/96 mm Hg (1 mm Hg＝0.033 kPa)，内科体格检查未见异常。神经系统检查：神志清晰，精神疲倦，查体合作，高级神经活动检查未见异常，左眼视力0.2、右眼视力0.2，双眼球活动自如，双眼无震颤，双眼角膜透明，双侧眼底视乳头水肿，视盘隆起、肿胀明显，视盘周边可见片状出血灶(图 1)。双侧鼻唇沟对称，口唇居中，伸舌无偏斜，咽反射存在，四肢肌张力正常，肌力5级，双侧腱反射对称存在，全身感觉系统检查未见异常，指鼻、指指、跟-膝-胫试验未见异常，闭目站立试验阴性，双侧病理征阴性，颈软、无抵抗。

图 1

图 1 该例脑膜转移癌患者眼底照片 A：左眼；B：右眼

血、尿、粪常规检查结果均正常。ESR 28 mm/h(本院正常参考值0~20 mm/h)，超敏CRP 4.40 mg/dl (0~0.3 mg/dl)；甲状腺功能：T₃ 0.99 nmol/L (1.3~3.1 nmol/L)，FT₃ 2.16 pmol/L (3.1 ~6.8 pmol/L)，T₄ 98.77 nmol/L (66~81 nmol/L)，FT₄ 15.52 pmol/L(12~22 pmol/L)，TSH 0.63 mIU/L(0.27~4.2 mIU/L)；凝血4项+D-二聚体：凝血酶原时间(PT) 10.1 s(9.8~12.1 s)，活化部分凝血活酶时间(APTT) 22.4 s(22.7~31.8 s)，国际标准化比率(INR)0.84(0.85~1.05)，凝血酶时间(TT) 17.0 s (14~21 s)，纤维蛋白原2.8 g/L(1.8~3.5 g/L)，D-二聚体0.95 mg/L(0~0.55 mg/L)；肿瘤7项：癌胚抗原17.67 ng/ml(0~5 ng/ml)，甲胎蛋白2.56 ng/ml(0.89~8.78 ng/ml)，人绒毛膜促性腺激素＜1.20 IU/L(0 ~5 IU/L)，鳞癌细胞抗原0.40 ng/ml (0~ 1.5 ng/ml)，糖类抗原125 25.30 U/ml (0~35 U/ml)，糖类抗原153 28.90 U/ml(0~31.3 U/ml)，糖类抗原199 19.09 U/ml(0~37 U/ml)。性激素、肝功能、肾功能、心肌酶、血清离子等均未见异常，血清疱疹病毒、风疹病毒与巨细胞病毒抗体均阴性。

腰椎穿刺脑脊液压力＞330 mm H₂O(1 mm H₂O＝0.0098 kPa)；脑脊液常规+细胞学检查示细胞总数92×10⁶/L，白细胞计数18×10⁶/L，其中淋巴细胞95%，激活淋巴细胞1%，单核细胞3%，激活单核细胞1%，镜下见核大、深染的异型细胞(图 2)；脑脊液蛋白1.10 g/L，葡萄糖、氯化物均正常；脑脊液癌胚抗原24.92 ng/ml(0~5 ng/ml)；细菌、结核涂片正常；脑脊液疱疹病毒、风疹病毒与巨细胞病毒抗体均阴性。

图 2

图 2 该例脑膜转移癌患者脑脊液细胞学检查(× 400)) 光镜下可见核大、深染的异型细胞(箭头所示

头颅MRI+增强扫描+磁共振血管成像(MRA)示：① 右侧额顶叶局部脑沟液体衰减反转恢复(FLAIR)序列信号稍显模糊，增强后呈线样强化影，需排除脑膜炎可能；② 脑白质多发变性灶；③ 弥漫性轻度脑萎缩；④ 半球MRA示脑动脉硬化(轻度)、右侧胚胎型大脑后动脉及右侧大脑前动脉A1段细小。胸部CT平扫+增强示：① 考虑右肺下叶背段周围型肺癌；② 纵隔淋巴结肿大，考虑为癌转移；③ 胸骨、脊柱多发转移灶；④ 心包积液；⑤ 双肺下叶少许坠积性炎症。行全身正电子发射计算机断层显像(PET-CT)示：① 右肺下叶后基底段致密结节灶，糖代谢增高，考虑周围性肺癌；纵膈多发淋巴结影，糖代谢增高，考虑为癌转移；② 双肺多发小结节灶，糖代谢未见增高，考虑转移瘤；③ 枕骨斜坡、双侧肱骨、双侧肩胛骨、双侧锁骨、胸骨、双侧多根肋骨、脊柱多个椎体及附件、骨盆诸骨、双侧股骨上段多发混合型骨质破坏，部分糖代谢增高，考虑转移瘤；④ 左侧肾上腺增粗，糖代谢增高，考虑转移瘤可能；⑤ 脑萎缩，胸部未见糖代谢异常增高灶，需结合MRI检查综合评估；⑥ 心包积液；⑦ 未见氟代脱氧葡萄糖代谢异常增高灶。

图 3

图 3 该例脑膜转移癌患者头颅MRI+增强扫描

未明确转移癌诊断前予甲磺酸双氢麦角毒碱片2 mg、每日3次，舍曲林50 mg、每日1次，丙戊酸钠缓释片500 mg、每日2次，奥氮平5 mg、每晚1次，患者自觉头痛程度减轻，白天发作次数明显减少，由夜间持续性头痛变为可入睡，但凌晨3~4点仍会痛醒，痛醒呕吐胃内容物，非喷射性。其后完善检查明确诊断为：① 右侧周围型肺癌；② 脑膜转移癌；③ 肺癌全身多处广泛转移。请肿瘤科会诊，会诊意见为目前肺癌广泛转移已无手术指征，可行化学治疗、放射治疗。患者与家属商量后决定转回当地医院继续治疗。出院后随访，其未再继续住院治疗，自服“吗啡缓释片、地西泮片、利尿剂”等药物治疗，头痛一直不能控制，伴频繁呕吐，食欲差。至2017年3月患者仍生存，但已出现严重呼吸困难，全身不能活动，终日卧床。

偏头痛是神经内科门诊就诊率非常高的一种疾病，也是内科门诊常见疾病之一，随着病程进展，偏头痛发作次数逐渐增加，进展为慢性偏头痛(CM)。CM和药物过度使用有明显的相关性，在我国的调查显示慢性每日头痛(CDH)患者中有60%有药物过度使用情况，逐渐演变为MOH^[1-2]。

MOH是慢性头痛的一种形式，是仅次于偏头痛和紧张型头痛的第三大头痛类型^[2]。本例患者30余年前起出现的头痛符合偏头痛的诊断标准^[3]。随着病程的延长及止痛药物的长期使用，患者偏头痛逐渐演变为CDH，头痛的发作及特点亦符合CM及MOH的诊断^[2]。患者曾反复于当地医院就诊，因原有的MOH使医务人员在初诊时漏诊转移癌，且HAMA、HAMD量表测评的结果提示患者合并轻度焦虑、抑郁，使病情变得更加复杂，对其反复呕吐、视力下降等表现未用“一元论”的理论去分析和思考，延误了诊治。

脑膜转移癌又称脑膜癌病或癌性脑膜炎，是恶性肿瘤细胞通过脑脊液循环播散到软脑膜、脊膜、蛛网膜和蛛网膜下隙导致神经系统功能障碍的一类疾病，其预后较差，据统计，脑膜转移癌患者平均中位生存期为2.3个月，经积极治疗的脑膜转移癌患者中位生存期也仅为150 d^[4]。脑膜转移癌患者癌细胞通常沿着脑膜弥漫性浸润，累及大脑半球、颅神经、软脑膜，临床以头痛、呕吐等颅内高压的表现最常见，其他颅神经受累以复视、视力下降、面部麻木、听力下降、眩晕多见，脊髓神经根受累可出现颈背部疼痛，双下肢无力、麻痹等，也可出现脑病样表现、癫痫发作等^[5]。癌细胞累及软脑膜、蛛网膜，导致脑脊液循环不畅，约一半患者会出现交通性脑积水^[6]。本例患者MRI表现为侧脑室颞角、侧裂池扩大，第三脑室扩张，呈脑萎缩样的影像学改变，被误诊为脑萎缩。MRI增强扫描对本病的诊断有一定作用，增强扫描后可见脑膜强化，但这些表现并无特异性，只要存在颅内高压或颅内炎症均可有以上表现，往往易被误诊为脑膜炎。

脑脊液检查对脑膜转移癌的诊断有非常重要的价值，腰椎穿刺可见脑脊液压力明显增高，蛋白水平、白细胞计数上升，葡萄糖含量降低，脑脊液中与原发肿瘤相关的特异性肿瘤标记物升高，细胞学检查可见核大深染的异型细胞，脑脊液细胞学找到恶性肿瘤细胞是诊断脑膜转移癌的金标准^[7-8]。本例患者的脑脊液压力＞330 mm H₂O，蛋白含量及白细胞计数高，脑脊液癌胚抗原也明显升高，在镜下找到核大深染的异型细胞，故能明确诊断为脑膜转移癌。

Hyun等^[9]对519例脑膜转移癌患者的资料进行了统计，结果显示脑膜转移癌最常见的原发肿瘤是肺癌(64.3%)，其次是乳腺癌(18.5%)和胃肠道癌(7.5%)。本例患者为周围型肺癌，与上述报道相符。本例的确诊过程提醒我们对头颅MRI检查显示有交通性脑积水的患者有必要进一步行增强扫描，或行腰椎穿刺检查以排除脑膜转移癌，避免延误诊治。