白塞病是一种全身性慢性血管炎症性疾病，主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎，也可累及皮肤、关节、神经系统、消化系统、肺及肾脏等器官。其中累及消化道的白塞病被称为肠白塞病，在白塞病中的发病率为10% ~50%^[1]。肠白塞病的临床表现为腹痛、腹泻以及黏液脓血便，伴随发热、进行性消瘦等全身症状，严重者可因肠道溃疡穿孔、出血而死亡，预后不良。另外，白塞病眼病的发病率高达45% ~65%，表现为前葡萄膜炎、后端葡萄膜炎或全葡萄膜炎等，反复发作的葡萄膜炎可致盲，是葡萄膜炎中主要的致盲类型^[2]。因而，临床应重视肠白塞病及白塞病伴发葡萄膜炎的治疗。现将我科近年使用生物制剂治疗的2例白塞病患者情况报道如下，旨在为白塞病的生物制剂治疗研究提供参考。

例1 患者女，59岁。因反复口腔、外阴溃疡3年，腹痛、脓血便2年于2011年12月25日收入兰州大学第一医院。患者于入院3年前无明显诱因下出现反复口腔、外阴溃疡，未予诊治。2年前出现右下腹痛，伴脓血便，无发热、关节痛，无皮肤红斑、双眼充血。当地医院考虑肠道感染，给予抗炎、口服中药(具体不详)等治疗，口腔、外阴溃疡及腹痛、脓血便无缓解。因外阴溃疡反复感染，导致慢性尿道炎，伴全身疼痛不适、乏力、消瘦。为进一步诊治来院求诊。患者否认结核、乙型病毒性肝炎(乙肝)等病史。

体格检查：全身无皮疹。双眼无充血，结膜无苍白。口腔内上下颚、舌体以及外阴均可见数个大小不等溃疡，溃疡面较深，色白。心、肺未见明显异常，腹部平坦，未触及包块，全腹部无压痛及反跳痛。

实验室及辅助检查：血常规、尿常规、肿瘤标志物、甲状腺功能结果均正常。ESR 80 mm/h，CRP 45 mg/L。自身抗体谱、RF、抗“O”、PPD、HIV、梅毒螺旋体检测均阴性。粪潜血强阳性，镜下可见红细胞5~6个/高倍视野，脓细胞6~8个/高倍视野。结肠镜检查示：结肠弥漫性黏膜充血，脆性大，触之易出血。回盲肠端纵行溃疡(图 1A、B)。溃疡组织病理回报：黏膜充血、肿胀，可见大量慢性炎性细胞浸润。胸部X线片、心脏超声及消化系统超声结果正常。

图 1

图 1 例1肠白塞病患者在TNF-α拮抗剂治疗前后的结肠镜图像对比 A、B：治疗前，回盲肠端纵行溃疡，结肠黏膜充血、水肿；C、D：治疗后，结肠黏膜光滑，回盲端溃疡愈合

根据患者检查结果，可排除感染性疾病(结核、梅毒、艾滋病)、肿瘤及其他风湿性疾病，依照1989年白塞病国际诊断(分类)标准，确诊为白塞病，累及肠道。患者拒绝使用糖皮质激素，遂给予阿达木单抗40 mg，每2周1次皮下注射，柳氮磺吡啶1.5 g/d。第1次注射阿达木单抗后3 d，患者腹痛、脓血便及全身疼痛减轻，复查粪常规正常。继续上述治疗，第2次注射阿达木单抗后患者口腔、外阴溃疡，腹痛、脓血便缓解。复查ESR、CRP均正常。用药3个月后于2012年3月20日复查结肠镜，溃疡消失(图 1C、D)。此后，因患者反复出现颜面部、口腔疱疹病毒感染，停用阿达木单抗，继续口服柳氮磺吡啶1.5 g/d，至撰稿日患者病情平稳，无复发。

例2 患者男，47岁。因反复口腔、生殖器溃疡4年，双眼充血2年于2010年2月22日收入院。患者于4年前起口腔、生殖器溃疡反复发作，无双眼充血、关节肿痛、下肢红斑，未有诊治。2年前患者出现双眼充血，视物模糊，为进一步诊治来院求诊。既往无结核、乙肝等病史。高血压病史3年，口服硝苯地平片，血压控制平稳。

体格检查：全身未见皮疹。双眼球充血明显。口腔未见溃疡，尿道口可见数个大小不等的溃疡，无分泌物或溃烂。心、肺、腹部检查无异常。

实验室及辅助检查：血尿粪常规、肿瘤标志物、甲状腺功能均正常。ESR 20 mm/h，CRP 7.8 mg/L。自身抗体谱、RF、抗“O”、PPD、HIV、梅毒螺旋体检测均为阴性。眼底荧光血管造影示全葡萄膜炎(图 2)。

图 2

图 2 例2白塞病患者入院时的眼底荧光血管造影结果 该例患者双眼后极部散在点状荧光渗漏，后期荧光逐渐增强，乳头荧光渗漏

该例患者符合1989年白塞病国际诊断(分类)标准，确诊白塞病。排除感染(结核、梅毒、艾滋病)、肿瘤、糖尿病等，给予口服泼尼松30 mg/d、沙利度胺100 mg/d、甲氨蝶呤每周7.5 mg等治疗1个月，患者双眼充血缓解。因血压增高，患者自行停用糖皮质激素、沙利度胺及甲氨蝶呤。生殖器溃疡、葡萄膜炎复发，未予重视。2个月后患者感右侧肢体无力，行头颅MRI示腔隙性脑梗死，不排除与白塞病的脑血管炎有关。予重组人Ⅱ型TNF-α受体抗体融合蛋白(益赛普)每周50 mg，沙利度胺100 mg/d，甲氨蝶呤每周7.5 mg等联合治疗1个月余，患者自觉右侧肢体肌力逐渐恢复正常，但双眼充血、生殖器溃疡仍反复发作，改用英夫利昔单抗(类克)5 mg/kg治疗(0、2、6周)，并继续服用沙利度胺及甲氨蝶呤。在使用英夫利昔单抗2周后，患者双眼充血、生殖器溃疡完全缓解。此后分别于2个月、6个月及1年加强用药3次，口服药物减量为沙利度胺50 mg/d及甲氨蝶呤每周5 mg维持治疗至今。至撰稿日，患者上述症状无复发，白塞病病情平稳，血压正常。

传统抗风湿药物，柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等对于白塞病的皮肤黏膜病变(口腔溃疡、生殖器溃疡、结节性红斑等)疗效明显，但对于肠白塞病及白塞病伴葡萄膜炎的疗效尚不确定。目前，国内治疗白塞病常用的生物制剂为TNF-α拮抗剂，包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、人重组Ⅱ型TNF-α受体抗体融合蛋白。研究显示，人重组Ⅱ型TNF-α受体抗体融合蛋白可有效控制白塞病皮肤黏膜病变，如口腔、生殖器溃疡、皮肤结节性红斑等，但对肠道溃疡或眼葡萄膜炎治疗效果欠佳^[3-6]。英夫利昔单抗、阿达木单抗可有效控制白塞病黏膜溃疡、关节炎、中枢神经系统受累、肠白塞病及眼葡萄膜炎。英夫利昔单抗能快速缓解难治性肠白塞病，并能维持病情长期缓解且耐受性好。英夫利昔单抗及阿达木单抗对白塞病的皮肤黏膜病变、眼并发症疗效显著，对胃肠道病变、神经病变均有效。白塞病眼病或肠病在使用英夫利昔单抗治疗后，或因治疗失败，或为注射方便换用阿达木单抗治疗后病情均能得到持续缓解。多数患者在使用TNF-α拮抗剂的同时，需联合免疫抑制剂治疗。

白塞病的肠道溃疡较深，并发症多，可致严重的消化道出血、穿孔、肠瘘形成。糖皮质激素及免疫抑制剂疗效不确定，停药易复发。部分需手术切除，切除后复发率高、并发症多^[7-8]。本文例1肠白塞病患者经阿达木单抗治疗后3 d后外阴溃疡、脓血便明显改善，2周后症状完全缓解，3个月后复查肠镜示肠道溃疡愈合，改用单药柳氮磺吡啶维持治疗，病情稳定。该例提示阿达木单抗可在短时间内缓解肠白塞病，同时联用柳氮磺吡啶等免疫抑制剂疗效更好，并能减少溃疡复发。

白塞病的眼睛受累中以葡萄膜炎较常见，患者视力进行性减退，严重者可致失明，复发率高。王会龙等^[9]报道，早期大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗可有效控制病情，改善预后。国外学者对124例白塞病合并眼病的患者使用TNF-α拮抗剂治疗1年，67.7%患者的病情缓解^[10]。本文例2患者在糖皮质激素联合多种免疫抑制剂治疗失败后，加用人重组Ⅱ型TNF-α受体抗体融合蛋白治疗1个月，葡萄膜炎仍未能完全缓解，改用英夫利昔单抗后病情持续缓解，说明英夫利昔单抗可有效控制白塞病伴发的葡萄膜炎，并使其处于持续缓解状态。而联合口服免疫抑制剂更可减少病情复发，同时延长生物制剂使用周期，减轻患者经济负担。故生物制剂联合免疫抑制剂是有效治疗肠白塞病及白塞病伴发葡萄膜炎的理想选择。

国内使用生物制剂治疗风湿性疾病的时间较短，生物制剂治疗白塞病的相关报道较少，客观研究资料缺乏，且生物制剂又有诸多不良反应，价格昂贵，所以在选择生物制剂治疗白塞病时应慎重。本文2例患者在治疗期间均未出现明显不良反应。本文提示，对于眼葡萄膜炎、肠道病变的白塞病患者，可考虑使用生物制剂联合免疫抑制剂治疗，并应密切监测药物导致的不良反应。