乳腺癌已经成为全世界女性发病率和病死率最高的恶性肿瘤，严重威胁着女性健康^[1]。近年来，符合对肿瘤患者进行长期治疗管理原则的肿瘤维持治疗受到人们越来越多的关注和认可^[2-3]。目前已有一些临床试验及回顾性分析证明了维持治疗可使晚期乳腺癌患者临床获益更多^[4-5]。但维持治疗适应证的确定、方案的选择及最佳治疗疗程等仍待进一步的探讨。

一、理论基础 1. 乳腺癌发病及治疗现状

乳腺癌的发病率与地区的经济发展水平密切相关。在全球范围内，北美洲和大洋洲的发病率最高，亚洲和非洲的发病率相对较低。在我国，乳腺癌在城市中的发病率位居女性恶性肿瘤的第2位，在农村中为第5位。在香港、北京、上海等经济发达的大都市，乳腺癌的发病率已上升至女性恶性肿瘤的第1位^[6]。随着经济的发展和生活水平的提高，我国乳腺癌的发病率将会进一步升高。

目前，随着早期诊断手段的进步和综合治疗方法的推广，早期乳腺癌已经成为可以治愈的疾病。Ⅰ期乳腺癌患者的术后5年生存率可达85%~95%。但在我国，转移性乳腺癌患者仍是乳腺癌患者群体的主体，而这部分患者的平均生存时间仅为18~30个月^[7]。2003年，WHO提出将恶性肿瘤看作一种慢性疾病。2011年，在圣安东尼奥举行的国际乳腺病大会上，世界医学专家就将晚期乳腺癌作为“慢性病”进行长期治疗和管理进一步达成共识。这与维持治疗的理念不谋而合。基于晚期乳腺癌的“慢性病”和“维持治疗”理念，有学者提出“晚期乳腺癌全程管理治疗模式”，以长期小剂量的维持治疗取代传统的被动等待疾病进展的治疗策略，使患者实现长期带瘤生存，真正达到“提高生存质量，延长生存时间”的治疗目的。

2. 肿瘤维持治疗概述

维持治疗通常是指患者已完成预定周期数的一线化学治疗，并达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定后，继续使用毒性低、疗效好的药物进行治疗，直到出现疾病进展或到达某个设定的时间点。近年来，维持治疗广泛应用于恶性肿瘤的治疗，其在白血病中的疗效已得到验证，在非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗中的优势也逐渐显现。维持治疗的模式包括继续维持治疗和换药维持治疗。前者是指一线治疗结束后继续使用原化学治疗方案中的至少1种药物进行维持化学治疗；后者是指在一线化学治疗结束后立即更换使用另一种可能没有潜在交叉耐药的新化学治疗药^[8]。

维持治疗的理论基础包括：① 随着时间的延长，肿瘤细胞对化学治疗药物的耐药现象增加。因此尽早使用无交叉耐药的化学治疗药可以在耐药出现之前杀死更多的肿瘤细胞，清除微小转移灶。② 一线治疗结束后，患者疾病缓解或疾病稳定，此时患者体内的肿瘤负荷较小，活性较低，更有利于维持治疗的药物发挥疗效，减少肿瘤的复发和转移。③ 在肿瘤治疗过程中，机体常常处于免疫抑制状态，使肿瘤易复发。使用生物反应调节剂进行维持治疗能延长患者生存期并改善生活质量。④ 近年来出现了一些高效低毒的化学治疗药物、内分泌治疗药物和分子靶向药物，机体可耐受长期应用带来的不良反应，从而使维持治疗成为可能^[9]。

二、晚期乳腺癌维持治疗常用药物的研究进展 1. 卡培他滨

卡培他滨是最早被美国FDA批准用于治疗乳腺癌的药物之一，它是一种新型氟尿嘧啶衍生物，在人体内经逐级酶联反应转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)，能特异性杀伤肿瘤细胞而对正常组织细胞损伤较小^[10]。目前卡培他滨对复发转移性乳腺癌的疗效已被多项临床试验证实。Si等^[11]对完成以卡培他滨为基础的一线联合化学治疗后未发生疾病进展的87例转移性乳腺癌患者进行了回顾性分析，将其中50例纳入卡培他滨维持治疗组(CMT组)，其余37例纳入非维持治疗组(non-CMT组)。CMT组临床获益率有显著优势(86% vs. 54.1%，P=0.001)。CMT组完整治疗的中位疾病进展时间(TTP)是9.43个月，non-CMT组是4.5个月(P=0.004)。该研究表明卡培他滨维持治疗可提高晚期乳腺癌患者的临床获益率并延缓疾病进展时间。Liang等^[12]对79例转移性乳腺癌患者进行了回顾性研究, 这些患者均接受了多西他赛+卡培他滨(TX方案)一线化学治疗后疾病得到控制，其中39例接受了卡培他滨单药维持治疗，40例接受了激素替代疗法维持治疗。全部患者中49例之前没有接受过内分泌姑息治疗, 包括卡培他滨组22例和激素组27例。2组之间从维持治疗开始的无进展生存期(PFS)有统计学差异, 卡培他滨组为6.1个月，激素组为11.5个月(P=0.045)。另外有30例患者在TX方案化学治疗前接受过内分泌姑息治疗, 包括卡培他滨组17例和激素组13例，2组间从维持治疗开始的PFS同样有统计学差异，分别是7.5个月和4.1个月(P=0.043)。该研究提示，对于之前已经经历激素替代疗法一线姑息治疗的转移性乳腺癌患者来说，与激素替代疗法维持治疗相比，卡培他滨维持治疗可能提供更佳的疗效。Surmeli等^[13]在对接受TX方案一线治疗得到疾病控制后继续进行卡培他滨单药维持治疗的表皮生长因子受体-2(HER-2) 阴性转移性乳腺癌患者进行亚组分析时发现，没有内脏转移的患者比有内脏转移的患者有更长的PFS，分别为14.3个月和4.3个月(P < 0.016)。在以上研究中，卡培他滨维持治疗组与对照组间的不良反应发生率均无显著差异。对于晚期乳腺癌患者，卡培他滨维持治疗是一种安全有效的治疗方法，尤其对之前经历过激素替代疗法一线姑息治疗的患者和没有内脏转移的患者疗效更好。部分临床研究的数据见表 1。

2. 曲妥珠单抗

大约有20%~25%的乳腺癌患者呈HER-2过表达或基因扩增，即为HER-2阳性患者。此类患者肿瘤恶性程度高，疾病进展迅速，无病生存期和总生存期缩短。曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，靶向作用于酪氨酸蛋白激酶受体，是第1个明确针对HER-2阳性乳腺癌的单克隆抗体^[16]。Cheng等^[17]对10例接受过大剂量化学治疗和自体造血干细胞移植的HER-2阳性转移性乳腺癌患者进行了研究，移植前的预处理化学治疗方案包括环磷酰胺、卡莫司汀和塞替派。化学治疗后1例完全缓解，6例部分缓解, 3例疾病稳定。进行自体造血干细胞移植后，全部患者接受了负荷剂量的曲妥珠单抗治疗，持续1年或至疾病进展。在开始接受曲妥珠单抗治疗3周后同时开始使用紫杉醇。10例患者的中位PFS是441 d，中位总生存期是955 d。该研究发表时, 仍有3例处于疾病稳定状态，其中1例自移植后已保持疾病无进展2 526 d。Syrios等^[18]在2010年发表的病例报告中介绍了1例34岁的高加索女性患者，其HER-2阳性，曾接受乳房切除术且发生乳腺癌肝转移，在接受曲妥珠单抗(赫赛汀)、长春瑞滨、吉西他滨联合化学治疗后获得完全缓解，继续接受曲妥珠单抗维持治疗7年，保持完全缓解。以上研究结果提示曲妥珠单抗维持治疗可能会使晚期乳腺癌患者临床获益更多，但均为非对照研究，结果的说服力不强，因此仍需行大规模随机临床试验加以确证。

3. 内分泌治疗

内分泌药物因其使用方便、疗效确切且毒性小而被广泛应用于转移性乳腺癌的治疗。目前公认, 如果患者年龄超过35岁、术后无病生存期超过2年、骨和软组织转移、无症状的内脏转移、雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)阳性, 可首选内分泌治疗。Roviello等^[19]在2015年发表了1篇病例报告，1例47岁已绝经的高加索患者于2008年入院，诊断为乳腺癌肺转移并多发骨转移，考虑到患者尚年轻，予全乳切除术和腋窝同侧淋巴结清扫，患者在接受6周期表柔比星+紫杉醇+唑来膦酸一线化学治疗后，CT检查显示疾病进展。随后进行二线化学治疗。使用多西他赛+贝伐单抗+唑来膦酸化学治疗6周期后病情缓解，因此又进行了4周期多西他赛+贝伐单抗化学治疗。随后从2009年10月开始进行贝伐单抗+他莫昔芬维持治疗，直至2014年4月疾病进展。该研究提示贝伐单抗+他莫昔芬维持治疗可能会使晚期乳腺癌患者获益。齐帆^[20]的研究共入组118例HR阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者，将应用含卡培他滨的联合化学治疗方案后获得完全缓解、部分缓解或疾病稳定者分为卡培他滨维持治疗组(65例)和内分泌维持治疗组(53例)。内分泌组从联合治疗至疾病进展的PFS为13.6个月，优于卡培他滨组的9.4个月(P=0.02)。内分泌组从维持治疗至疾病进展的PFS为8.1个月，优于卡培他滨组的4.7个月(P=0.03)。亚组分析显示小于50岁组(P=0.004)、绝经前组(P=0.03)、无内脏转移组(P=0.04)，ER和PR共阳性组(P=0.02) 接受内分泌维持治疗较接受卡培他滨维持治疗的PFS长。该研究证实，对于HR阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者，采用含卡培他滨的联合化学治疗有效后换用内分泌维持治疗可能获益更大，尤其是对于小于50岁、绝经前、无内脏转移及ER和PR共阳性的患者。

4. 长春瑞滨

长春瑞滨是一种半合成的长春花生物碱，主要作用于分裂期微管蛋白，能够抑制肿瘤细胞血管生成，广泛用于实体瘤的治疗^[21]。长春瑞滨单药治疗转移性乳腺癌已被证实有效，且耐受性良好^[22]。De Iuliis等^[23]对32例老年晚期乳腺癌患者进行了口服长春瑞滨节拍性治疗。患者隔日服药，直到疾病进展或出现不能耐受的不良反应。结果治疗期间患者无出现3级和4级不良反应。总缓解率为68.7%，包括6例(18.8%)完全缓解，16例(50.0%)部分缓解，6例(18.8%)疾病稳定，疾病控制率达87.4%。患者的中位随访时间为12个月，中位PFS为9.2个月。长春瑞滨可以作为单药使用，也可与抑制血管生成的靶向药如贝伐单抗联合使用。Curigliano等^[24]在贝伐单抗的基础上相继或同时采用口服长春瑞滨和卡培他滨治疗胸壁淋巴结转移的复发性乳腺癌患者，有效率分别为25%和28%，证明口服长春瑞滨、卡培他滨和贝伐单抗联合使用对晚期乳腺癌患者有效。以上研究表明，长春瑞滨服用方便、毒性低、疗效好，在晚期乳腺癌的维持治疗中有着广阔的应用前景。

5. 其他

随着维持治疗的优势逐渐显现，越来越多学者开始探索不同抗肿瘤药物用于乳腺癌维持治疗的有效性和安全性。Nasr等^[25]在一项三期临床研究中将甲氨蝶呤和环磷酰胺用于维持治疗，研究共纳入了158例三阴性(ER、PR、HER-2均阴性)乳腺癌患者。第1组(78例)接受了3周期表柔比星化学治疗，之后又接受了3周期多西他赛和卡铂联合化学治疗，随后使用节拍性甲氨蝶呤和环磷酰胺维持治疗1年。第2组(80例)在接受了3周期表柔比星化学治疗后又接受了3周期多西他赛化学治疗。2组的中位无病生存期分别为28个月和24个月(P=0.05)，中位总生存期分别为37个月和29个月(P=0.04)。该研究证实了甲氨蝶呤和环磷酰胺用于乳腺癌维持治疗具有显著疗效。另外尚有紫杉醇脂质体和中药联合常规治疗用于晚期乳腺癌患者维持治疗的报道。

三、结语

随着医学的进步，越来越多的新方法被运用到乳腺癌的治疗当中。通过长期应用小剂量低毒药物的维持治疗，能在耐药之前清除微小转移灶，表现出较好的应用前景。已有临床研究对卡培他滨、曲妥珠单抗等药物用于乳腺癌维持治疗的有效性和安全性进行评价。对于晚期乳腺癌的维持治疗，仍需行大规模多中心临床试验作进一步的研究，以使更多患者从中获益。