抗凝药相关性肾病(ARN)是近年发现的一种常见但往往容易被忽视的抗凝药相关并发症^[1]。早在1964年，Reilly报道了200例应用华法林的患者中有35例并发血尿，但未发现凝血酶原时间和血尿之间有相关性，2009年Brodsky等^[2]报道了9例既往无肾病病史，在华法林抗凝过量后出现血尿、急性肾衰竭的患者，肾脏病理主要表现为包曼氏囊出血，肾小管内大量红细胞阻塞及红细胞管型，推测可能与华法林抗凝过量有关，从而引发急性肾衰竭。2010年Brodsky等^[3]回顾分析了148例慢性肾脏病(CKD)患者，发现华法林抗凝过量会加速CKD的进展。2011年Brodsky等^[4]回顾性分析了4 006例服用华法林且国际标准化比值(INR)维持在3.0以上的非CKD患者，首次提出了华法林相关性肾病(WRN)的概念，发现WRN除了发生于CKD患者，也发生于非CKD患者，且发生后会增加其病死率。此后多位学者于2013年起先后报道了4例由凝血酶因子Ⅱa直接抑制剂达比加群导致的急性肾损伤(AKI)，提示不仅华法林，其他抗凝药也可导致肾损伤^[5-8]。因此Ryan等^[9]提出ARN的概念，其定义为使用华法林或其他抗凝药时INR大于3.0，出现无其他原因可解释的AKI(血清肌酐上升超过26.5 μmol/L)称之为ARN^[1]。为了加强临床医师对于ARN的认识，提高诊断率及相关危险因素的认识，本文就ARN的相关研究进展作一综述。

一、流行病学及危险因素 1. 流行病学

华法林是最常见的口服抗凝药，临床应用已60余年，但其肾损伤的不良反应在近几年才被发现^[2]。近年来，达比加群、利伐沙班等新型抗凝药已逐步取代华法林，成为老年心房颤动患者的标准治疗药物，随着应用的广泛性，临床医师对抗凝药物肾损伤的不良反应也有了更多的认识。

Brodsky等^[4]在进行大型回顾性研究中发现，WRN总体发病率为20.5%，在CKD患者中的发病率为33%，在非CKD患者中发病率为16.5%，WRN患者的病死率高于非WRN患者。韩国An等^[10]的研究纳入1 297例患者，结果表明非CKD患者中WRN发生率达17.4%，CKD患者中达24%，WRN患者2年病死率达42.8%。在华法林等抗凝药物治疗过程中，据估计至少20.5%的患者发生过ARN。然而这种血清肌酐升高是否一定和抗凝药相关仍不清楚。目前这些研究还基于病历数据等回顾性资料，由于缺乏肾活组织检查(活检)的相关数据，也未严格排除其他原因导致的AKI，因此很难明确其确切发病率。另外，相比2009年报道的经肾活检明确的ARN里程碑式研究中所有9例患者均出现了血尿，而后几项大型回顾性研究的近半数患者并未出现血尿。因此，后续几项研究可能高估了ARN的发病率。由于危重患者往往频繁监测血清肌酐，在INR升高的1周内检测血清肌酐可能有偏倚，导致高估了ARN的发病率。

在临床诊疗过程中，ARN也极可能被漏诊，主要有以下2个原因：① 一般情况下，抗凝治疗期间出血及肾活检术后出血风险较大，肾科医师不建议肾活检。这些患者的肾活检一般安排在INR恢复到安全治疗范围值内，而INR恢复到安全治疗范围值时，血清肌酐往往已经好转或稳定，此时部分医师也不建议肾活检，从而导致ARN的确诊率低。② ARN也可能被忽视，主要是由于AKI常由多因素引起，比如华法林治疗中可合并其他药物导致的间质性肾炎、血管及微血管钙化、内膜增生及血管内微血栓。由于这些多种危险因素的存在，造成ARN难以识别。因此，即使ARN发病率较高，但确诊率可能很低。研究发现ARN一般发生在开始应用抗凝药后的8周内，而这些危重患者基本上在发生ARN的1个月内死亡，这也是诊断率低的另一重要原因^[3-4]。

2. 危险因素

华法林或其他抗凝药导致的中度或重度凝血障碍是ARN的主要危险因素，研究发现INR通常大于3^{[3-4, 10]}。其他新型抗凝药也能导致ARN。小样本动物研究及个案报道发现，直接凝血酶抑制剂中的凝血酶Ⅱa抑制剂达比加群也能导致ARN^{[9, 11]}。Ⅹa抑制剂导致凝血障碍的患者未见报道，但Ⅹa因子抑制剂导致的凝血障碍也可成为ARN的致病原因之一。

CKD也是ARN的主要危险因素之一。CKD人群ARN发生率为33%~37%，而非CKD人群约为16.5%^[3-4]。除此之外，其他独立危险因素包括老年、糖尿病、心力衰竭、高血压病、肾小球肾炎以及肾病综合征^{[3-4, 10]}。

另外，还有一些因素也可能增加患者发生ARN的风险，如应用抗生素时可促使INR升高，从而容易引发ARN；感染则可引起INR＞3的患者血清肌酐升高。

二、发病机制

ARN的分子发病机制仍不清楚，目前研究局限于肾活组织和动物模型^{[2, 12-13]}。ARN的发病机制可能是多因素所致，包括肾小球出血、红细胞管型阻塞肾小管、肾小管上皮细胞损伤。研究显示，华法林或其他抗凝药抗凝过度后导致肾小球滤过屏障破坏、包曼氏囊出血，继而造成红细胞管型完全阻塞肾小管，致缺血、最终闭塞，进而导致AKI^[9]。肾小球屏障异常尤其容易导致出血，譬如薄基底膜肾病或厚基底膜肾病。肾小球包曼氏囊出血导致肾小管红细胞管型是ARN肾活组织和动物模型的最主要病理学特征^{[2, 12-13]}。

然而，显微镜下观察到的肾小管阻塞数量似乎不足以解释肾小球滤过率的下降。部分患者和动物的肾活组织里，仅少部分肾小管红细胞管型完全阻塞^[14]。2014年Ryan等^[9]在大鼠模型上研究发现，活化部分凝血活酶时间、血清肌酐、血尿、蛋白尿与达比加群呈剂量依赖性增加，肾脏病理显示肾小管内红细胞管型，提示过度抗凝可导致AKI发生，而红细胞阻塞肾小管可能只是AKI其中的一个机制。另外，肾小管损伤还可能由红细胞的氧化应激所致^[15-17]。最终，抗凝药本身也可能直接对肾小管产生毒性^[13]。

三、肾脏病理改变及临床表现 1. 肾脏病理改变

ARN最主要的病理学特征是红细胞管型阻塞肾小管(主要是远端肾小管)。光镜、荧光或电镜下肾小球变化轻微或无异常^[2]。

2. 临床表现

ARN缺乏特异性临床表现，目前报道多以血尿为首发症状^[18]。最初Brodsky等^[2]详细报道的9例由肾活检确诊的ARN患者，均出现血尿，随后血清肌酐升高。然而，Brodsky等^[3-4]随后报道血尿与ARN无关，近一半患者可不出现血尿，因此无血尿并不能排除ARN。部分患者的血尿可能是一过性的，由于红细胞管型可阻止肾小球继续出血或小管损伤出现在临床症状之前，使得出现AKI时未检测到血尿。在ARN动物模型中也能观察到无血尿的情况^[12-13]。肉眼血尿较镜下血尿少见^[2-4]。在上述研究中，9例中仅1例有肉眼血尿。尿沉渣分析显示为变形红细胞，偶尔有红细胞管型，白细胞尿不常见。Lim等^[19]研究发现血尿程度与INR的高低呈非线性正相关。

ARN导致不同程度的蛋白尿均有报道，但研究只局限于有CKD基础的患者^{[2, 18]}。因此，抗凝药作用于非CKD患者是否可引起大量蛋白尿尚不清楚。

观察性研究发现，AKI主要发生在华法林使用后的8周内，INR一般大于3^{[3-4, 10]}。达比加群致ARN患者的INR往往可能在正常范围内^{[9, 11]}。

ARN行超声等形态学检查一般无特殊表现。

ARN的其他临床表现取决于AKI的严重程度。重度AKI患者可出现高血压、容量负荷及尿量减少。

四、诊断及鉴别诊断 1. 诊断

对于AKI高危风险、长期应用抗凝药治疗的患者，如果出现抗凝过度，而病因、临床特点及血清学检查又能排除其他原因所致AKI，诊断应考虑ARN。肾活检可明确ARN诊断，但鉴于INR升高时肾穿刺术后的出血风险大，ARN的诊断不宜依赖肾活检。因此，对于正在使用抗凝药的患者，当INR＞3且出现了无明显其他病因的AKI(血清肌酐升高＞26.5 μmol/L)时，可诊断为ARN^[1]。

具体诊断流程如下：对于应用抗凝药的患者，近期INR＞3、伴随AKI时，行尿液检查、尿电解质分析及肾脏超声等初步检查。如有血尿(肉眼或镜下)、又排除其他原因的AKI，诊断主要考虑ARN。然而，对于无血尿的患者，如在抗凝期间出现无其他原因解释的AKI，也应该考虑ARN，并按ARN给予治疗。

如伴随以下情况时需行肾活检：① 大多数ARN患者在INR恢复至治疗范围后，血清肌酐在几周内回落。因此，对于凝血障碍已纠正在治疗范围内，但血清肌酐持续升高或维持高于基线水平的患者可以进行肾活检。② 对于INR控制至安全治疗范围后血尿持续或再现的患者，常提示患者可能有潜在的肾小球肾炎或异常的薄基底膜或厚基底膜肾病^{[3, 20-21]}。为明确诊断，上述患者应该行肾活检，但为了减少出血风险，在肾活检前应先处理凝血障碍，这点很重要。

如上所述，抗凝过度是否一定导致ARN尚不清楚。上述研究中INR一般大于3^{[2-4, 10]}。但部分患者在发现AKI之前凝血障碍可能已经被纠正，这些患者INR检查结果往往在治疗范围内。另外，非华法林抗凝药的患者中，包括直接凝血酶抑制剂(达比加群)或Ⅹa因子抑制剂导致ARN患者的INR可能正常。病例报告显示，达比加群抗凝过度所致AKI的患者，有明显多部位出血及肾小管出血的组织学证据^{[9, 11]}。因此，如果AKI明显是由凝血障碍引起的，那么诊断ARN是合理的。

2. 鉴别诊断

因肾活检出血风险大、无法在发病初期进行，所以鉴别诊断很重要。AKI的鉴别诊断范围很广，需详细回顾病史，排除低血压发作或造影剂引起的急性肾小管坏死；对治疗中的药物进行分析，排除药物相关性AKI；认真进行体格检查，注意观察是否有容量不足的体征。所有患者均需行泌尿系B超检查以排除梗阻，行尿检及尿蛋白定量等实验室检查排除肾小球肾炎。

对于血尿患者，尤其有变形红细胞及红细胞管型的，重点鉴别肾小球肾炎及血管炎。对于无血尿的患者，应排除肾前性和肾后性梗阻。

容量不足或ACEI或ARB治疗所致的肾前性AKI，可通过病史(包括呕吐、腹泻、摄入量不足等)、治疗过程和补液试验排除。

还需排除其他少见原因的AKI，比如高钙血症、急性磷酸盐肾病；大剂量应用非糖皮质激素抗炎药或对乙酰氨基酚；尿酸盐产生过多或短期摄入大量草酸盐的结晶导致的肾病；骨髓瘤管型肾病等。

通过上述分析检查，排除了其他原因导致的AKI后，可诊断为ARN。

五、治疗与监测 1. 治疗

目前缺乏有效治疗手段，ARN的治疗主要是对症支持，包括将患者INR控制至治疗范围内及AKI的对症治疗。理论上推断，INR长时间升高将导致肾小球持续出血、破坏更多的肾小管。纠正凝血障碍可减轻肾小球出血所致急性和慢性肾损伤，有利于肾功能恢复。然而，尚无证据表明快速纠正INR可减轻肾损伤。纠正华法林抗凝过度一般依靠INR的上升程度、过度抗凝的表现以及是否出现出血。Ozcan等^[13]发现，在WRN的5/6肾切除术小鼠中使用华法林直接对抗剂维生素K不仅能逆转抗凝过量，而且能促进AKI的恢复。维生素K可减少WRN的发生，或许维生素K可用于WRN的预防和治疗。

Brodsky等^[4]研究发现，增加肾小球静水压的药物，如非二氢吡啶类钙拮抗剂、β₂受体阻滞剂等会增加ARN的风险，同时使用其他影响凝血系统的药物，如阿司匹林也会使发生ARN的风险加大。因此，严格控制血压，同时减少抗凝药的应用是降低ARN发生风险的可行措施。

考虑到长时间的肾损伤会导致不可逆性损害，且目前缺乏有效治疗手段，因此ARN的最佳治疗方式就是早期监测和预防。对于所有应用抗凝药的患者均应严密监测凝血和肾功能指标。

2. 监测

2016年Wheeler等^[1]提出了具体的监测推荐：① 由于ARN最可能发生于开始抗凝治疗后的前6~8周内，因此开始抗凝治疗后的前3个月内每3~4周应监测1次INR和肾功能指标。为避免INR快速升高，应避免大剂量调整华法林的用量；② 抗凝治疗的中重度CKD患者(Ccr＜60 ml/min)需每3~6个月监测1次肾功能；③ 任何出现INR超出治疗目标上限的患者均应尽快检测肾功能指标，严密监测INR，直至其INR控制到安全治疗目标范围内为止；④ 接受抗凝的患者，只要是肾功能快速进展均需立即行肾脏疾病相关检查，包括尿常规、尿电解质及肾脏超声，如果检查结果正常或单纯血尿，还需对ARN进行鉴别诊断；⑤ 尚缺乏新型口服抗凝药有关肾毒性的安全性数据及ARN的发生率数据。不过，从WRN的发展进程来看，在达比加群、利伐沙班等新型抗凝药抗凝治疗的前3个月内，有必要密切监测肾功能。

六、预防

最主要的预防就是及时恰当调整抗凝药剂量，避免过度抗凝，尤其对CKD患者，因为这些患者容易发生ARN。不同患者对华法林的反应差异也很大^[22]。在达到相同治疗效果的情况下，不同个体的用药剂量可能相差20倍之多。华法林的治疗剂量受多种因素影响，这就要求临床医师在应用华法林时需注重个体化用药及选择最优治疗方案。为避免达比加群临床不良反应，推荐使用包括估计肾小球滤过率(eGFR)和CKD分期的肾脏风险分层指南^[23]。达比加群的建议用药剂量在CKD 1~3期患者为150 mg，每日2次；在CKD 4期患者推荐75 mg，每日2次；不推荐CKD 5期患者(eGFR < 15 ml/min·1.73 m²)使用达比加群。

七、转归

大部分ARN患者在凝血障碍纠正后，血清肌酐在几周内稳定或改善。然而，一些患者肾功能可能恢复不明显或无法恢复^[2]。Brodsky等^[2]报道的9例肾活检明确的患者中，5例患者没有恢复到以前的肾功能。在校正了年龄、性别、种族、出血、心房颤动、心力衰竭和糖尿病等因素后，ARN仍能增加患者病死率。Brodsky等^[4]回顾分析了4 006例INR＞3的患者，结果表明ARN患者的1年存活率(68.9%)及5年存活率(58%)明显低于非ARN患者1年存活率(81.1%)及5年存活率(73%)；死亡风险最高出现在INR>3.0后的前几周内。因此，临床工作中，重点是预防患者出现ARN。

八、小结

ARN是一种常见但被低估了的抗凝药相关并发症，是一种由过量使用华法林或其他抗凝药所致的AKI，其增加肾损伤发病率和全因病死率。其主要病因是由华法林或其他抗凝药过量所致的中度或重度凝血障碍。当INR＞3时，ARN发病风险加大，其他高危因素包括CKD、糖尿病、心力衰竭、高血压病、肾小球肾炎等。目前对其发病机制、预防和有效治疗方法尚不明确。在华法林等抗凝治疗期间应适时调整抗凝药剂量、密切监测INR及血清肌酐值，一旦出现抗凝过量或肾功能异常，应尽早处理，预防ARN的发生。认识ARN的危险性，对临床正确使用华法林等抗凝药、降低病死率有重要意义。