Gitelman综合征(GS)是一种常染色体隐性遗传的肾小管疾病，由Gitelman在1966年首先报道，主要表现为低钾血症、低氯性代谢性碱中毒、低镁血症、低尿钙症、血压正常或偏低以及继发性高肾素-醛固酮血症^[1]。目前已明确其主要致病原因为编码远曲小管上噻嗪类敏感的钠氯协同转运体的SLC12A3基因突变^[2]。有研究显示白种人中GS发病率约1/40 000，杂合子携带率接近1%^[3]。儿童GS的临床表现异质性大，部分患儿起病隐匿，容易造成漏诊、误诊、延误治疗。笔者对2例GS病例的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献，以提高对该疾病的认识及诊治水平。

我科于2015年11月及2016年10月分别诊治2例以肢体乏力为主诉的GS患儿，其均经基因检测明确诊断。回顾性分析其病史、体格检查及入院后相关的实验室及辅助检查。

以“Gitelman综合征”或“Gitelman syndrome”为检索词在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台及PubMed收集并分析相关文献，结合文献中病例的临床资料进行总结分析。

病例1为男性患儿，7岁，因“间断性四肢乏力3月余”入我院。患儿3月余前无明显诱因出现双下肢行走无力、站立困难、双上肢握持无力，以左侧肢体明显，外院查血钾1.49 mmol/L，血氯95.45 mmol/L，予“静脉补钾、营养肌肉”治疗1周后肢体无力较前明显好转，出院后继续行“补钾、营养肌肉”等治疗，症状无反复。患儿既往无长期服用利尿剂史，出生史无特殊，生长发育正常，家族中无类似患者。入院体格检查：体温36.7℃，脉搏103次/分，呼吸21次/分，血压86/58 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，体质量21 kg，身高126 cm，神志清晰，反应好，心、肺、腹及神经系统查体未见异常。

病例2为女性患儿，13岁，因“反复双下肢乏力11年”入我院。患儿11年前(2岁时)无明显诱因出现双下肢乏力、麻木，不能走动，无抽搐，于当地卫生站就诊，查血钾低(具体不详)，予“静脉补钾”后症状缓解。9年余前(4岁时)再次出现双下肢乏力，不能走动，予“补钾”后症状缓解。9月余前(12岁)于运动后出现双下肢乏力、麻木，次日不能行走，于当地卫生站查“血钾1.92 mmol/L”，予“静脉补钾”3 d后症状缓解、可行走。间隔半月余再次于运动后出现相同症状，于当地医院查“血钾1.91 mmol/L”，予“补钾”治疗后好转。4 d前患儿出现腹痛、呕吐、腹泻后四肢乏力，外院查“血钾1.96 mmol/L”，曾行低钾型周期性麻痹基因测序检查，结果提示未检测到致病性突变。患儿平素每月补充10%氯化钾溶液1~2次(每次10 ml)，血钾波动于2.3~2.9 mmol/L。其既往无长期服用利尿剂史，出生史无特殊，生长发育正常，胞妹(12岁)有1次类似发作病史(具体不详)。入院体格检查：体温36.7℃，脉搏84次/分，呼吸20次/分，血压93/62 mm Hg，体质量38 kg，身高150 cm，神志清晰，心、肺、腹及神经系统查体未见异常。

2例患儿血钾均低于3.5 mmol/L，明确存在低钾血症；血氯低于正常值或处于正常低限，血pH值均高于7.45，标准碳酸氢根处于正常高限，提示低氯性代谢性碱中毒；血镁处于正常低限；血钠、钙均在正常范围；卧位醛固酮及肾素水平均高于正常；血清肌酶(肌酸激酶、CK-MB、乳酸脱氢酶)、甲状腺功能、甲状旁腺素、血清皮质醇、ACTH等均在正常范围，见表 1。2例患儿的父母血电解质均正常。

表 1

表 1 2例GS患儿的血液生化及激素水平检查结果 病例 pH值 钾(mmol/L) 钠(mmol/L) 氯(mmol/L) 钙(mmol/L) 镁(mmol/L) 标准碳酸氢根(mmol/L) 醛固酮(卧位)(ng/L) 肾素活性(卧位)[ng/(ml·h)] 病例1 7.53 3.1 140.1 99.4 2.5 0.7 26.4 296.5 6.45 病例2 7.50 2.3 138.7 97.6 2.2 0.7 25.8 368.4 4.94 正常参考值 7.35~7.45 3.5~5.3 137.0~147.0 99.0~110.0 2.1~2.6 0.6~1.2 21.8~26.9 29.4~161.5 0.15~2.33

表 1 2例GS患儿的血液生化及激素水平检查结果

2例患儿尿pH值均高于6.5，提示碱性尿；24 h尿量分别为1 300 ml、2 400 ml，均正常，24 h尿钾分别为43.4 mmol、32.6 mmol，24 h尿钙均低于正常，尿钙与尿肌酐比值(尿Ca/Cr)均小于0.2；IgG、α1微球蛋白、β2微球蛋白均高于正常，转铁蛋白、微量白蛋白均在正常范围，见表 2。

表 2

表 2 2例GS患儿的尿液生化及肾功能检查结果 病例 pH值 24 h尿钾(mmol/24 h) 24 h尿钙(mmol/24 h) 尿Ca/Cr IgG(mg/L) 转铁蛋白(mg/L) 微量白蛋白(mg/L) α1微球蛋白(mg/L) β2微球蛋白(mg/L) 病例1 7.5 43.4 1.63 0.16 15.5 2.2 16.1 14.4 7.60 病例2 7.0 32.6 0.48 0.13 11.3 2.3 14.4 51.1 24.80 正常参考值 5.5~6.5 51.0~102.0 2.5~7.5 / 0~8.5 0~2.4 0~19.0 0~12.0 0~0.23

表 2 2例GS患儿的尿液生化及肾功能检查结果

2例患儿的心电图、泌尿系统彩色多普勒超声检查(彩超)、肾上腺彩超均未见异常。

病例1的SLC12A3基因检测显示3个杂合突变，分别为：3号外显子c.488C>T，p.(Thr163Met)杂合突变(源自父亲，图 1A)、22号外显子c.2612G>A，p.(Arg871His)杂合突变(源自父亲, 图 1B)、15号外显子c.1924C>T，p.(Arg642Cys)杂合突变(源自母亲, 图 1C)。病例2的SLC12A3基因检测显示2个杂合突变，分别为：8号外显子c.1077C>G，p.(Asn359Lys)杂合突变(源自父亲，图 1D)、18号外显子c.2191G>A，p.(Gly731Arg)杂合突变(源自母亲，图 1E)。2例均明确诊断为GS。

图 1

图 1 2例GS患儿基因检测图

均予2例患儿氯化钾缓释片、门冬氨酸钾镁片治疗，出院时其临床症状完全缓解，血钾可维持在3.0 mmol/L左右，其余实验室检查均恢复正常。

检索CNKI及万方数据知识服务平台中GS相关文献，结果显示，国内报道的典型病例多为成人及青少年，儿童病例较少，收集到有较详细临床资料的仅有11例(表 3)，11例的临床表现异质性大，近半数起病隐匿、无明显症状，仅因其他原因接受检查发现低钾血症，且通过基因检测确诊的病例不足半数，均为集中在近5年内报道的病例。检索PubMed中GS相关文献共501篇，不论国内还是国外，近年来对GS的基因诊断均有较深入的研究。

表 3

表 3 国内报道儿童GS病例的统计表 序号 第一作者 性别 年龄 临床表现 实验室检查 确诊方法 治疗及转归 1 唐雪彬[4] 男 12岁 间断四肢麻木无力，抽搐发作，心前区疼痛，心悸 低钾、低钙血症，肌酸激酶升高 基因检测 补钾、补钙、补镁，症状消失，血清电解质、肌酸激酶恢复正常 2 龚新顺[5] 男 10岁 间断发作手足搐搦，口周及四肢麻木，发音困难，胸闷，气促，头痛 低钾、低氯、低钙、低镁血症，代谢性碱中毒，血浆肾素活性轻度升高，血压正常，尿Ca/Cr＜0.2 临床诊断 补钾、补镁，口服吲哚美辛、氨苯蝶啶，症状消失，时有反复 3 陈秋霞[6] 男 6岁6个月 因“扁桃体及腺样体肥大”接受手术，术前检查发现低钾血症 低钾、低氯、低镁血症，血压正常，血浆肾素活性升高，醛固酮正常，尿钾高 基因检测 补钾，血钾维持正常低限 4 胡坚[7] 男 12岁 发作性手足搐搦 低钾、低钙、低镁血症，代谢性碱中毒，血浆肾素活性升高，醛固酮升高，尿钙低，尿镁高，尿Ca/Cr＜0.2 临床诊断 补钾、补镁，症状消失，血镁维持正常低限 5 杨阳[8] 男 6岁 因“发热、咳嗽”检查发现低钾血症 低钾、低氯血症，代谢性碱中毒，血压正常，血浆肾素活性升高，醛固酮升高，24 h尿钾正常 基因检测 口服螺内酯、阿司匹林、卡托普利，血钾维持正常范围 6 王小军[9] 女 6岁 因“发热、咳嗽、呕吐”接受检查发现低钾血症 低钾、低氯、低镁血症，代谢性碱中毒，血压正常，血浆肾素活性升高，尿钙低 临床诊断 补钾、补镁，血钾维持正常水平 7 闫洁[10] 女 12岁 反复手足抽搦，生长迟缓，乏力，多饮，多尿 低钾、低钠、低氯、低镁血症，代谢性碱中毒，血压正常，血浆肾素活性升高，醛固酮升高，24 h尿钾升高，尿Ca/Cr＜0.2 临床诊断 补钾、补镁，乏力减轻，血钾恢复正常，血镁维持正常低限 8 闫洁[10] 男 13岁8个月 反复手足抽搦，生长迟缓，乏力，多饮，多尿 低钾、低钠、低氯、低钙、低镁血症，代谢性碱中毒，血压正常，血浆肾素活性升高，醛固酮正常，24 h尿钾正常，尿Ca/Cr＜0.2 临床诊断 补钾、补镁，口服吲哚美辛，皮下注射生长激素，电解质恢复正常或正常低限，身高呈追赶性生长 9 高春林[11] 男 13岁 于“扁桃体切除术”术前检查发现低钾血症 未描述 基因检测 未描述 10 高春林[11] 女 8岁 因“支气管肺炎”接受检查发现低钾血症 未描述 基因检测 未描述 11 刘淑平[12] 男 8岁 因“呕吐”接受检查发现低钾血症 低钾、低镁血症，代谢性碱中毒，血压正常，尿钙低，尿镁高，血浆肾素活性升高，醛固酮升高 临床诊断 补钾、补镁，血钾仍偏低，血镁维持正常低限

表 3 国内报道儿童GS病例的统计表

既往研究已表明GS的发病基础是编码钠氯协同转运体(NCCT)的SLC12A3基因突变。SLC12A3基因定位于染色体16q13，包含55 000个核苷酸，26个外显子，其编码的NCCT是含有1 021个氨基酸的多肽，有12个跨膜结构域，胞内有亲水的氨基端和羧基端，是噻嗪类利尿剂的作用位点^[13-14]。人类NCCT特异性表达在肾脏远曲小管(DCT)，由肾小球滤过的钠离子和氯离子约有5%~10%在此部位重吸收^[15-16]。SLC12A3基因突变导致NCCT结构异常和功能障碍，导致DCT对钠离子和氯离子重吸收障碍、水丢失过多，血容量减少激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起低血钾、代谢性碱中毒。同时，醛固酮可引起管腔侧钠离子重吸收增加、管腔侧负电位，造成镁离子/钙离子交换增加、尿镁排泄增多，导致血镁降低。

本组2例患儿分别在幼儿期、学龄期发病，以肢体乏力、麻木为首发症状，实验室检查表现为低钾血症、低氯性代谢性碱中毒、低尿钙症、血压偏低、醛固酮及肾素水平升高，病例2存在可疑阳性家族史，符合GS的临床特征。一般认为当血钾＜3.5 mmol/L时，24 h尿钾＞25 mmol则存在肾性失钾，本组2例患儿血钾均低于3.5 mmol/L，同时尿量正常情况下24 h尿钾分别为43.4 mmol、32.6 mmol，符合肾性失钾表现^[17]。低镁血症被认为是GS的特征性表现之一，但有文献报道部分GS患者血镁可正常，机制可能是醛固酮水平正常，导致镁离子/钙离子交换减少，镁未经肾脏丢失过多^[18]。本组2例患儿血镁均在正常范围内，但处于正常低限，考虑与该机制有关，醛固酮升高导致的镁离子丢失可能仍在机体代偿范围之内。本组2例患儿α1微球蛋白、β2微球蛋白等小分子蛋白均高于正常值，提示肾小管损伤，可能与长期肾性失钾有关；另外，大中分子蛋白中IgG升高，转铁蛋白、微量白蛋白正常，不能完全排除合并肾小球损伤的可能，需追踪观察，由于有报道示GS可能合并肾小球硬化，如出现尿蛋白明显增加且以大中分子蛋白为主，则必要时可行肾活组织检查加以明确^[19]。GS患者常表现为血压正常或偏低，本组2例患儿亦符合该表现，但有报道示成人GS患者可出现高血压，这可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统长期功能亢进有关，虽尚未有儿童GS高血压的报道，但仍需密切随访^[3]。

GS需与经典型Bartter综合征(BS)相鉴别。BS为常染色体隐性遗传病，由于基因缺陷导致髓袢升支粗段的离子转运蛋白异常，造成钠离子重吸收障碍而引起一系列症状，涉及的致病基因包括SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB等^[20-21]。GS和经典型BS均表现为低钾血症、代谢性碱中毒、高肾素-醛固酮血症以及血压正常或偏低，临床上的鉴别要点为GS发病年龄相对较晚、病情较轻，伴有低镁血症、低尿钙症；经典型BS发病年龄相对较早、病情较重，可伴有生长发育迟缓，血镁和尿钙正常。然而上述表现均无特异性，部分GS患者也可有起病年龄早、生长发育迟缓、血镁和尿钙正常等表现，经典型BS也有成年起病、血镁降低的患者，若鉴别困难时可借助氯离子清除试验和致病基因检测以明确诊断^{[12, 22-23]}。GS的病变部位在远曲小管，呋塞米可增加其氯离子清除率，而氢氯噻嗪则对此无效，可以此作鉴别，但该试验流程较为复杂，且存在诱发心律失常的风险，故试验过程需行严密监测，这可能有碍于其在临床开展。随着基因检测技术的发展，在经济条件允许时，致病基因检测是一种较为简便、高效的确诊方法。本组2例患儿的临床表现与经典型BS均有一定程度的重叠，最终通过基因检测确诊。

本组2例患儿均检测到SLC12A3基因突变，均为复合杂合突变，病例1发现的3个杂合突变及病例2发现的2个杂合突变均已有文献报道出现在GS患者中，均属于错义突变，可使相应位点氨基酸发生改变，造成所编码蛋白质功能异常，既往研究也显示复合杂合突变是GS的重要突变模式^[24-27]。病例1母亲携带c.1924C>T，p.(Arg642Cys)杂合突变，父亲携带c.488C>T，p.(Thr163Met)和c.2612G>A，p.(Arg871His)复合杂合突变，父母均无临床症状及生化改变，由于GS属于常染色体隐性遗传病，母亲为杂合子不发病符合遗传规律，而父亲理论上应为GS患者，但与实际表现不符。由于GS的症状和血液生化改变个体差异大、临床表型谱带广，Lin等(2004年)的研究显示携带相同突变位点的同一家系GS患者其临床表现存在异质性。按此推测病例1的父亲突变类型对NCCT功能影响小，故其血液生化改变轻微，尚在机体代偿范围内，或其中某一突变类型不足以引起NCCT功能改变，仅相当于杂合子状态，后续有条件可进一步完善蛋白质功能学检测。病例2父母均为杂合子，其子代为复合杂合突变，且存在可疑家族发病情况，基本符合GS遗传规律。尽管致病基因检测已成为确诊GS的重要手段，但国外和国内均有研究显示部分GS患者并不能通过基因测序发现致病基因，推测突变位点可能位于非翻译区的调控序列或内含子深部突变，或是存在大片段重排或缺失^{[12, 27]}。也有研究显示在典型GS患者中检测到经典型BS的致病基因CLCNKB基因突变，故临床上如遇到疑似GS而SLC12A3基因测序结果阴性时，可考虑应用多种基因检测方法如多重连接探针扩增技术或高通量二代测序技术等进行检测，寻找或发现可能的致病基因以及进一步和其他疾病相鉴别，结合临床进行综合分析作出诊断^[27]。

虽然既往文献报道GS患者出现肌无力症状大多数无明显诱因，病例1患儿亦符合该表现，但病例2患儿除无明显诱因外，尚有运动后及呕吐、腹泻后出现症状的病史。由于运动后大量出汗以及呕吐、腹泻本身均可造成机体电解质丢失，对于未治疗的GS患者而言，上述状态可进一步加重原本已存在的低钾血症，导致出现肌无力症状；此外，严重感染或使用大量胰岛素、袢利尿剂等其他可引起血钾降低的因素均可诱发GS患者肌无力发作，成为潜在的诱因。确诊GS后，应嘱患者尽可能避免受上述各种可能引起或加重低钾血症因素的影响，这在一定程度上有助于其预防GS肌无力发作。

GS目前尚无法根治，主要以对症治疗为主，以纠正电解质紊乱及缓解症状。主要治疗措施是补充氯化钾，由于钾离子和镁离子的稳态彼此相关，低镁血症未纠正时低钾血症往往难以纠正，故补钾同时需补充镁离子，有助于协助纠正低钾、碱中毒和低尿钙，国外推荐补充氯化镁，国内多使用门冬氨酸钾镁片治疗^[23]。本组2例患儿均采用氯化钾缓释片和门冬氨酸钾镁片治疗，短期内临床症状得到缓解，血钾可维持在接近正常值低限，后续需作长期随访。其他药物如醛固酮拮抗剂螺内酯可用于治疗补镁后仍难以纠正低血钾者，NSAID可用于治疗合并生长发育落后及青春期延迟者^[13]。尽管有报道示部分GS患者可能会发展为肾衰竭，但总体而言，一般认为GS患者长期预后良好。