糖尿病是目前最常见的代谢性疾病，2010年中国国家疾病预防控制中心对中国18周岁以上人群糖尿病的患病情况进行了调查，若应用WHO 1999年的诊断标准，我国糖尿病的患病率为9.7%，若同时以GHbA1c≥6.5%作为诊断标准，则患病率高达11.6%，遂证实我国目前已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家[1]。1972年，Rubler首次提出了糖尿病心肌病(DCM)的概念，其是一种特异性心肌病，发病机制较为复杂，至今仍未完全阐明，所以目前诊断上主要采用排他性诊断的方法，治疗上也存在一定困难[2-4]。最近有研究表明，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，也被称为胞外调节激酶(ERK)，其家族成员之一的ERK1/2在调节心肌细胞氧化应激、细胞凋亡、心肌肥厚、心肌纤维化等过程中均发挥了作用，研究显示这些过程均与DCM有关[5]。因此探讨ERK1/2在DCM发展中的作用具有重要的现实意义，并可能为临床上DCM的治疗提供新方向。
一、DCMDCM是一组在糖尿病状态下出现的心肌病变，目前被认为是糖尿病的一种独立并发症，并逐渐在临床上引起广泛关注。UCG提示糖尿病患者有限制性心肌改变，并伴有左心室肥大、左心室舒张末期容积减少及顺应性减低。有研究者认为，糖尿病引起的高血糖和高血脂导致的心脏氧化应激、内皮功能障碍、线粒体功能障碍、代谢紊乱和细胞外基质的重塑等均会加速DCM的发生和发展[5]。
二、MAPK信号通路MAPK由胰岛素激活，MAPK信号通路是真核生物细胞内存在的一类可介导各种细胞反应的信号传导系统，MAPK受生长因子、神经递质、激素、细胞因子等刺激后发生磷酸化而活化，进而参与细胞增殖、分化、迁移、凋亡等病理生理过程。人类MAPK有4个经典亚科，即ERK1/2(MAPK 3/1)、p38(MAPKs 11-14)、c-Jun N-末端蛋白激酶(JNK)(MAPK 8-10)和ERK5(MAPK1或MAPK7)。MAPK可通过磷酸化多种蛋白激酶和转录因子调节细胞的发育、存活和凋亡，从而调节心脏的病理生理以及多种心血管疾病的进程[6-7]。
三、ERK1/2信号通路ERK1/2是MAPK家族中的主要成员，其激活级联反应已被广泛研究。异源三聚体G蛋白Ras的激活导致丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)的Raf活化，其又磷酸化并激活MEK，而被激活的MEK则在苏氨酸202和酪氨酸204处磷酸化ERK1和ERK2[8]。研究显示ERK1和ERK2序列的相似度达84%，并且可互换使用，因而电泳凝胶磷酸-ERK1(p-ERK1)和磷酸-ERK2(p-ERK2)上的双重条带通常被合并使用，代表由许多刺激物触发的总ERK活性[9]。ERK1/2的激活参与调节减数分裂、有丝分裂等功能，与细胞生长、增殖、分化、迁移和存活密切相关[10]。
四、ERK1/2在DCM进展中的作用DCM的发病机制尚未完全明确，目前研究者们认为DCM与细胞凋亡、心肌肥厚以及心肌纤维化等有关，ERK1/2可对氧化应激、细胞凋亡、心肌肥厚、心肌纤维化等方面产生影响，从而在DCM的进展中发挥作用。
1. ERK1/2与氧化应激活性氧在DCM的发生发展中起着重要作用，一些研究者提出了关于活性氧和ERK1/2激活之间的联系的假说。内皮素-1或去氧肾上腺素(PE)的刺激可使心脏中活性氧水平上升，同时，刺激内皮素-1或PE也会增加ERK1/2活性。因此，抗氧化治疗可抑制心肌细胞中活性氧水平的升高并阻断ERK1/2的活化，从而阻止由此引起的心脏肥大[11]。
高糖条件会导致H9C2细胞发生细胞毒性反应、细胞凋亡、活性氧过度产生、线粒体膜电位(MMP)降低，并且上调磷酸化ERK1/2(p-ERK1/2)的表达。一些潜在的抗氧化剂，如啶虫啉和硫化氢钠能显著降低p-ERK1/2的表达。ERK1/2抑制剂U0126也可通过增加细胞活力、减少凋亡细胞数量和活性氧产生等途径缓解高糖诱导的心肌细胞损伤[12]。这些结果表明，通过抑制ERK1/2途径可以抑制活性氧的产生，从而缓解DCM的进程[13]。
2. ERK1/2与细胞凋亡多项研究表明，ERK1/2信号的激活在心肌细胞的氧化应激、炎症、重塑和凋亡过程中起促凋亡作用，研究者们在高糖条件下将不同药物用于抑制心脏和心肌细胞中的ERK1/2活化，最终达到预防DCM的目的，故认为ERK1/2的抑制可以预防高糖刺激所致的心肌细胞凋亡[14]。
但是也有部分研究显示ERK1/2具有抗凋亡作用，这提示ERK1/2对DCM也可能存在潜在的保护机制[15-16]。据报道，激活ERK1/2可在缺血/药物处理造成的缺血/再灌注时对心脏起保护作用[17-18]。ERK1/2抑制剂U0126可阻断缺血/再灌注损伤期间心脏中羟氯喹的保护作用[19]。另外，Lambert等[18]的研究显示U0126可消除硫化钠在治疗心肌梗死时对心肌的保护作用。ERK1/2能通过增强ERK1/2的磷酸化对糖尿病中缺血/再灌注损伤起保护作用[20]。
3. ERK1/2与心肌肥厚心肌肥厚通常发生在糖尿病后期，最终导致心脏重塑、功能障碍甚至心力衰竭。建立高糖诱导的心肌细胞肥大模型是探讨ERK1/2在DCM中作用的常用方法之一，研究显示高糖可增加心肌细胞的体积和肥大基因的表达，并且可上调ERK1/2的表达，但不增加MAPK其他两个亚科p38 MAPK和JNK的活性[21]。此外，加用ERK1/2抑制剂PD98059后，心肌细胞的肥大程度得到控制。在链脲佐霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠中也同样观察到ERK1/2表达的上调和心肌肥厚，研究结果提示糖尿病时ERK1/2的激活会导致心肌肥厚[1]。
4. ERK1/2与心肌纤维化心肌纤维化是DCM心功能障碍的另一个重要标志。转化生长因子β(TGF-β)可促进成纤维细胞释放胶原，引起心肌细胞纤维化。最近的一项研究显示，在高糖条件下，TGF-β和p-ERK1/2表达上调，而TGF-β的这种表达上调受U0126抑制，提示ERK1/2参与高糖诱导的TGF-β表达[22]。此外，高糖可增加心脏成纤维细胞中ERK1/2的活性，ERK1/2抑制剂PD98059或U0126可抑制高糖诱导的成纤维细胞的增殖和胶原表达[22]。这些研究表明阻断ERK1/2信号可能对DCM起保护作用[23]。
5. 成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)对ERK1/2信号通路的作用目前认为FGF-21可特异性调节葡萄糖和脂质代谢。心脏可能是FGF-21的靶器官，但无论是在正常状态还是糖尿病状态下，研究者都没能完全了解FGF-21对心脏的作用[24]。但FGF-21已被证明对DCM的发展、心肌缺血/再灌注损伤和异丙肾上腺素(ISO)诱发的心脏肥大起保护作用[24-27]。FGF-21可通过激活ERK1/2对糖尿病小鼠的心脏起保护作用[26]。ERK1/2抑制剂PD98059可完全消除FGF-21对糖尿病诱导的心肌细胞凋亡的预防作用。同时用FGF-21和PD98059处理STZ诱导的糖尿病小鼠，PD98059能阻断FGF-21对心脏重塑和功能障碍的保护作用[24]。我们应对FGF-21信号和ERK1/2激活的相互作用进行研究，明确ERK1/2在FGF-21信号传导中的作用。
五、展望ERK1/2涉及细胞的生长和凋亡，因此对其严格调控对于细胞的存活及生长至关重要。活性氧以及严重的损伤、刺激导致的生理和病理疾病状态会激活ERK。ERK1/2信号级联的激活已被证实参与介导多数应激刺激引起的心脏肥大，因此，抑制ERK1/2途径的化合物如MEK-ERK抑制剂、PD98059和U0126可用于抑制心肌肥厚中心脏的过度生长。此外，FGF-21通过ERK1/2的激活对DCM的发展、心肌缺血/再灌注损伤和ISO诱导的心脏肥大起保护作用。总之，ERK1/2在DCM病变过程中起着重要作用，但其复杂的病理生理机制尚需要经过大量实验阐明，我们期待进一步的研究能为DCM的治疗提供新的靶点。
| [1] |
中华医学会糖尿病学分会. 2013年中国2型糖尿病防治指南[J]. 中华糖尿病杂志, 2014, 6(7): 447-497. |
| [2] |
Miki T, Yuda S, Kouzu H, Miura T. Diabetic cardiomyopathy: pathophysiology and clinical features[J]. Heart Fail Rev, 2013, 18(2): 149-166. DOI:10.1007/s10741-012-9313-3 |
| [3] |
Wang S, Ding L, Ji H, Xu Z, Liu Q, Zheng Y. The role of p38 MAPK in the development of diabetic cardiomyopathy[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(7): 178-189. |
| [4] |
程明月, 郭海, 郑宏. 糖尿病心肌中线粒体膜通透性转化孔变化的研究进展[J]. 新医学, 2016, 47(2): 73-75. |
| [5] |
Japp AG, Gulati A, Cook SA, Cowie MR, Prasad SK. The diagnosis and evaluation of dilated cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol, 2016, 67(25): 2996-3010. DOI:10.1016/j.jacc.2016.03.590 |
| [6] |
Gomita Y, Esumi S, Sugiyama N, Kitamura Y, Koike Y, Motoda H, Sendo T, Kano Y. Intracranial self-stimulation-reward induces neurite extension in PC12m3 cells and activation of the p38 MAPK pathway[J]. Neurosci Lett, 2017, 649: 78-84. DOI:10.1016/j.neulet.2017.04.010 |
| [7] |
Rodríguez-Carballo E, Gámez B, Ventura F. p38 MAPK signaling in osteoblast differentiation[J]. Front Cell Dev Biol, 2016, 4: 40. |
| [8] |
Huang X, He Y, Chen Y, Wu P, Gui D, Cai H, Chen A, Chen M, Dai C, Yao D, Wang L. Baicalin attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via adenosine A2a receptor related TGF-beta1-induced ERK1/2 signaling pathway[J]. BMC Pulm Med, 2016, 16(1): 132. DOI:10.1186/s12890-016-0294-1 |
| [9] |
Kurita H, Okuda R, Yokoo K, Inden M, Hozumi I. Protective roles of SLC30A3 against endoplasmic reticulum stress via ERK1/2 activation[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2016, 479(4): 853-859. DOI:10.1016/j.bbrc.2016.09.119 |
| [10] |
Mutlak M, Kehat I. Extracellular signal-regulated kinases 1/2 as regulators of cardiac hypertrophy[J]. Front Pharmacol, 2015, 6: 149. |
| [11] |
Tanaka K, Honda M, Takabatake T. Redox regulation of MAPK pathways and cardiac hypertrophy in adult rat cardiac myocyte[J]. J Am Coll Cardiol, 2001, 37(2): 676-685. DOI:10.1016/S0735-1097(00)01123-2 |
| [12] |
Sager HB, Hulsmans M, Lavine KJ, Moreira MB, Heidt T, Courties G, Sun Y, Iwamoto Y, Tricot B, Khan OF, Dahlman JE, Borodovsky A, Fitzgerald K, Anderson DG, Weissleder R, Libby P, Swirski FK, Nahrendorf M. Proliferation and recruitment contribute to myocardial macrophage expansion in chronic heart failure[J]. Circ Res, 2016, 119(7): 853-864. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.116.309001 |
| [13] |
Kim DE, Kim B, Shin HS, Kwon HJ, Park ES. The protective effect of hispidin against hydrogen peroxide-induced apoptosis in H9c2 cardiomyoblast cells through Akt/GSK-3beta and ERK1/2 signaling pathway[J]. Exp Cell Res, 2014, 327(2): 264-275. DOI:10.1016/j.yexcr.2014.07.037 |
| [14] |
Ni R, Cao T, Xiong S, Ma J, Fan GC, Lacefield JC, Lu Y, Le Tissier S, Peng T. Therapeutic inhibition of mitochondrial reactive oxygen species with mito-TEMPO reduces diabetic cardiomyopathy[J]. Free Radic Biol Med, 2016, 90: 12-23. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2015.11.013 |
| [15] |
Yao Y, Li R, Ma Y, Wang X, Li C, Zhang X, Ma R, Ding Z, Liu L. α-Lipoic acid increases tolerance of cardiomyoblasts to glucose/glucose oxidase-induced injuryvia ROS-dependent ERK1/2 activation[J]. Biochim Biophys Acta, 2012, 1823(4): 920-929. DOI:10.1016/j.bbamcr.2012.02.005 |
| [16] |
Wang WK, Lu QH, Zhang JN, Wang B, Liu XJ, An FS, Qin WD, Chen XY, Dong WQ, Zhang C, Zhang Y, Zhang MX. HMGB1 mediates hyperglycaemia-induced cardiomyocyte apoptosis via ERK/Ets-1 signallingpathway[J]. J Cell Mol Med, 2014, 18(11): 2311-2320. DOI:10.1111/jcmm.2014.18.issue-11 |
| [17] |
Gross ER, Hsu AK, Gross GJ. Diabetes abolishes morphine-induced cardioprotection via multiple pathways upstream of glycogen synthase kinase-3beta[J]. Diabetes, 2007, 56(1): 127-136. DOI:10.2337/db06-0907 |
| [18] |
Lambert JP, Nicholson CK, Amin H, Amin S, Calvert JW. Hydrogen sulfide provides cardioprotection against myocardial/ischemia reperfusion injury in the diabetic state through the activation of the RISK pathway[J]. Med Gas Res, 2014, 4(1): 20. DOI:10.1186/s13618-014-0020-0 |
| [19] |
Bourke L, McCormick J, Taylor V, Pericleous C, Blanchet B, Costedoat-Chalumeau N, Stuckey D, Lythgoe MF, Stephanou A, Ioannou Y. Hydroxychloroquine protects against cardiac ischaemia/reperfusion injury in vivo via enhancement of ERK1/2 phosphorylation[J]. PloS one, 2015, 10(12): e0143771. DOI:10.1371/journal.pone.0143771 |
| [20] |
Filippone SM, Samidurai A, Roh SK, Cain CK, He J, Salloum FN, Kukreja RC, Das A. Reperfusion therapy with rapamycin attenuates myocardial infarction through activation of AKT and ERK[J]. Oxid Med Cell Longev, 2017, 2017: 4619720. |
| [21] |
Dong B, Xue R, Sun Y, Dong Y, Liu C. Sestrin 2 attenuates neonatal rat cardiomyocyte hypertrophy induced by phenylephrine viainhibiting ERK1/2. Mol Cell Biochem. 2017 May 11. doi: 10.1007/s11010-017-3020-2.[Epubaheadofprint]
|
| [22] |
Wu H, Li GN, Xie J, Li R, Chen QH, Chen JZ, Wei ZH, Kang LN, Xu B. Resveratrol ameliorates myocardial fibrosis by inhibiting ROS/ERK/TGF-β/periostin pathway in STZ-induced diabetic mice[J]. BMC Cardiovasc Disord, 2016, 16: 5. DOI:10.1186/s12872-015-0169-z |
| [23] |
Song SE, Kim YW, Kim JY, Lee DH, Kim JR, Park SY. IGFBP5 mediates high glucose-induced cardiac fibroblast activation[J]. J Mol Endocrinol, 2013, 50(3): 291-303. DOI:10.1530/JME-12-0194 |
| [24] |
Zhang C, Huang Z, Gu J, Yan X, Lu X, Zhou S, Wang S, Shao M, Zhang F, Cheng P, Feng W, Tan Y, Li X. Fibroblast growth factor 21 protects the heart from apoptosis in a diabetic mouse model viaextracellular signal-regulated kinase 1/2-dependent signalling pathway[J]. Diabetologia, 2015, 58(8): 1937-1948. DOI:10.1007/s00125-015-3630-8 |
| [25] |
Tan Y, Ichikawa T, Li J, Si Q, Yang H, Chen X, Goldblatt CS, Meyer CJ, Li X, Cai L, Cui T. Diabetic downregulation of Nrf2 activity via ERK contributes to oxidative stress-induced insulinresistance in cardiac cells in vitro and in vivo[J]. Diabetes, 2011, 60(2): 625-633. DOI:10.2337/db10-1164 |
| [26] |
Yan X, Chen J, Zhang C, Zhou S, Zhang Z, Chen J, Feng W, Li X, Tan Y. FGF21 deletion exacerbates diabetic cardiomyopathy by aggravating cardiac lipid accumulation[J]. J Cell Mol Med, 2015, 19(7): 1557-1568. DOI:10.1111/jcmm.12530 |
| [27] |
Planavila A, Redondo I, Hondares E, Vinciguerra M, Munts C, Iglesias R, Gabrielli LA, Sitges M, Giralt M, van Bilsen M, Villarroya F. Fibroblast growth factor 21 protects against cardiac hypertrophy in mice[J]. Nat Commun, 2013, 4: 2019. |