近年来，缺血性脑血管病的发病率呈上升趋势，缺血性脑血管病不仅可造成肢体瘫痪、失语等神经功能缺失，还可导致不同程度的血管性认知功能障碍[1]。血管性认知功能障碍(VCI)指由脑血管病的危险因素、显性脑血管病、非显性脑血管病引发的轻度认知损害或痴呆[2]。VCI分为非痴呆性VCI(VCIND)、血管性痴呆(VaD)和混合型痴呆[3]。VCIND是指由脑血管病及高危因素引发的早期或轻度认知功能障碍，介于正常认知功能状态和痴呆之间，早期诊断并发现VCIND具有重要的意义[4]。脑源性神经营养因子(BDNF)是神经系统生长因子家族中占重要地位的神经营养因子之一，可保护脑组织免受缺血损害[5-6]。瘦素是一种由肥胖基因编码的分泌型蛋白质，可通过影响动脉粥样硬化的病理生理来影响VCI的发展[7]。目前临床上对于VCIND的诊断主要依赖量表认知功能评估、神经影像学检查，神经心理学测试的评分易受到患者及评估者主观因素影响，不一定能客观反映患者的认知水平，易造成误诊[8]。在本研究中，笔者主要对比了VCIND及对照组血清中的瘦素与BDNF，研究其与认知功能的相关性，并进一步研究瘦素、BDNF与VCIND发展为VaD的相关性，以期为VCIND的筛查提供客观的检测指标。
对象与方法 一、研究对象收集2015年1月至2016年12月在深圳市宝安区中医院脑病科(神经内科)及老年病科住院明确诊断为缺血性脑血管病的患者。纳入标准：①取得患者及家属的知情同意，并能够较好地配合检查者完成相关的神经心理学测试量表；②短暂性脑缺血发作(TIA)和(或)影像学检查(CT或MRI)证明存在缺血性脑血管病表现。排除标准：①影像学显示有出血性病灶，既往曾经出现脑出血、蛛网膜下隙出血；②其他因素引起的认知功能障碍，如颅内感染、脱髓鞘疾病、脑积水等；③高龄、低文化或其他因素妨碍评估正常进行；④严重器质性疾病(恶性肿瘤、严重脏器功能不全、严重自身免疫性疾病)；⑤伴有酒精或药物滥用史、严重的颅脑外伤史、严重抑郁症、严重精神性疾病、化学物品(如一氧化碳、农药)中毒史；⑥阿尔兹海默病患者。分组:简易精神状态检查量表(MMSE)评分≤24分，或者蒙特利尔认知评价量表(MoCA)评分≤26分纳入VCI组，MMSE评分>24分且MoCA>26分则纳入对照组。VaD的诊断需符合《精神疾病诊断与统计手册Ⅳ》(DSM-Ⅳ)中关于VaD的诊断标准，Hachinski缺血指数>7。本研究经深圳市宝安区中医院医学伦理委员会批准。
二、方法 1. 一般资料收集符合纳入标准及排除标准的患者进入试验，收集其人口学资料(性别、年龄、受教育年限、BMI等)。
2. 危险因素记录本研究将吸咽史、饮酒史、高血压病、糖尿病、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)记录为VCI危险因素进行研究[2-4]。
3. 神经心理学评估对入选患者进行MMSE、MoCA评估。其中对于受教育年限≤12年的患者，需在MoCA评分的基础上加1分，2个量表的总分均为30分，分值越低，认知障碍越严重。
4. ELISA检测所有患者晚上20点后禁食。次日清晨，嘱患者空腹，随后留取5 ml静脉血，将其放入含乙二胺四乙酸试管中备用，采用美国R&D System公司生产的ELISA试剂盒检测静脉血样本中血清瘦素、BDNF，依说明书进行操作。
三、统计学处理采用SPSS 20.0处理分析数据。计量资料用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验。MMSE、MoCA评分与瘦素、BDNF的相关性采用Pearson相关检验，多因素分析采用非条件Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果 一、VCI组与对照组一般资料比较共88例患者符合本研究的纳入及排除标准并完成MMSE、MoCA评估，其中VCI组56例，对照组32例，2组性别、年龄、受教育程度、BMI、脑血管病相关危险因素比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表 1。
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表 1 VCI组与对照组一般资料比较 |
VCI组MMSE、MoCA评分均低于对照组(P均＜0.001)，见表 2。
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表 2 VCI组与对照组MMSE、MoCA评分结果比较(x±s) 分 |
VCI组血清瘦素、BDNF均低于对照组(P均＜0.05)，见表 3。
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表 3 VCI组与对照组血清瘦素、BDNF水平比较(x±s) |
VCI组瘦素、BDNF水平均与MMSE、MoCA呈正相关(P均＜0.05)，见表 4。
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表 4 VCI组瘦素和BDNF水平与MMSE、MoCA评分的相关分析结果 |
根据VaD诊断标准，将VCI组再分为VaD组与VCIND组，2组性别、BMI、吸咽史、饮酒史、高血压病、高脂血症、冠心病等脑血管病相关危险因素比较差异无统计学意义(P均＞0.05)，2组年龄、受教育程度、糖尿病比例比较差异有统计学意义(P均＜0.05)。VaD组瘦素、BDNF、MMSE、MoCA均低于VCIND组(P均＜0.05)。
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表 5 VaD和非VaD患者临床基础资料比较 |
采用逐步向前法将上述分析中具有统计学意义的因素：年龄、受教育程度、糖尿病、瘦素、BDNF纳入Logistic回归模型，经非条件多因素Logistic回归分析显示，年龄与VaD的发生有关，年龄越大，发生VaD的可能性越大，血清瘦素、BDNF水平越低，发生VaD的可能性越大(P均＜0.05)，见表 6。
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表 6 VaD和非VaD患者认知功能障碍及其影响因素之间的相关分析 |
VCI是缺血性卒中后患者常见的并发症之一，目前国内外仍缺乏有效治疗措施。部分VCI患者可发展为VaD，VaD是目前仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆类型，不仅严重降低患者的生活质量，还给家庭、社会带来了极大的负担[9-10]。VCIND介于正常生理衰退和痴呆之间，作为VaD的早期阶段，是痴呆干预治疗的有效“窗口”[11]。因此，对VCI的早期诊断、早期干预具有重要意义。
对VCI的诊断主要信赖于量表评估，目前临床上广泛采用MMSE、MoCA等神经心理测试量表对VCI患者进行诊断[12]。其中，MMSE是目前临床运用最为普遍的筛查工具，其优点包括简单、省时、易操作，对认知功能障碍的早期发现具有良好的敏感性和特异性，然而，MMSE对于执行功能障碍的评估存在欠缺[13]。
MoCA不仅包括了MMSE的基本内容，还增加了连线实验、数字广度测验、画钟测验。MMSE与MoCA联合应用可提高VCI的诊断水平，早期发现VCI患者。然而，VCI是一组异质性疾病，临床表现不尽相同。对于某些存在语言障碍、听力下降或严重肢体残疾的患者，神经心理测量不仅需花费更多的时间，且易造成误诊。不仅如此，神经心理量表易受操作者的主观因素影响，有时可能并不能客观地评价患者认知水平，容易造成漏诊[14]。因此，探索相关生物学指标为VCI的早期筛查及病情评估提供一个客观诊断指标，是当前临床急需解决的问题。
国内外最新研究表明，瘦素是一种由Obese基因编码的脂源性激素，可与其他生长因子如BDNF、胰岛素样生长因子协同作用参与机体新陈代谢[15]。瘦素可能对VCI患者发挥一定作用。本研究结果显示，VCI患者瘦素与MMSE、MoCA评分呈正相关。目前对于VCI患者的血清瘦素水平说法不一。有研究者认为VCI患者瘦素水平增高，也有认为瘦素水平降低者。其发生机制可能是由于瘦素发挥作用呈浓度依赖性。瘦素调节瘦脂素和学习记忆过程呈剂量依赖性，其量效关系曲线呈倒U字型。因此在适当的浓度范围，瘦素可增强学习记忆能力，而超出或低于这个浓度范围，则对学习记忆过程无影响[16]。
BDNF是神经营养因子家庭的重要成员之一，具有重要的生理学作用[17]。目前研究表明，BDNF可能与脑缺血后神经元修复有关，并且对于脑卒中后的康复学习和记忆也有帮助。当神经元遇到缺血、氧化应激损伤等情况，BDNF可与其受体酪氨酸激酶受体B相结合，经由不同的方式，如抗氧化、抗凋亡、自噬等途径，保护神经元。以上均表明BDNF对缺血脑组织具有保护作用。本研究显示，VCI患者BDNF水平显著降低，与MMSE、MoCA评分密切相关，BDNF的浓度越低，VCI患者的认知功能障碍程度越重。
有研究者进行了针对健康老年人的调查，发现认知功能越好的人群，其血清BDNF的水平往往更高[18]。本课题的结果与上述结果一致，说明VCI患者血清中的BDNF水平与其认知功能存在密切关系，或可成为VCI血清学标志物。其机制可能是卒中后患者存在脑内合成障碍[19]。已有动物研究证明，BDNF可通过血脑屏障，且外周血BDNF水平与脑内BDNF水平呈正相关。另外，卒中后抑郁患者早期血清BDNF含量与卒中后抑郁具有相关性，可为卒中后抑郁的早期检测作参考。同时也有研究证明，阿尔兹海默病患者、VCIND患者及VaD患者血浆BDNF水平与病程及严重程度无关，由此可见，单一使用BDNF作为VCI诊断指标有其局限性[6]。
据统计，世界范围内VaD的发病率约每5.3年翻一番。缺血性脑卒中可使VaD的风险大大增加，约20%~25%卒中患者可出现晚发痴呆[20]。卒中后痴呆的危险因素有许多。在本研究中，我们通过对比VCI患者中VaD患者与VCIND患者的临床资料，发现2组患者性别、BMI、吸咽史、饮酒史、高血压病、高脂血症、冠心病等脑血管病相关危险因素无差异，而2组的年龄、受教育程度、糖尿病3项影响因素具有差异性。与此同时，我们的统计结果显示，VaD组瘦素、BDNF均明显低于VCIND组。为校正危险因素的互相影响，我们进一步通过Logistic回归进行危险因素分析，年龄大、低瘦素、低BDNF是VCI发展为VaD的危险因素。
综上所述，VCI患者血清瘦素、BDNF水平明显低于对照组水平，血清瘦素、BDNF水平与VCI认知功能呈正相关。此外，血清瘦素、BDNF与VCI出现VaD密切相关。由此可见，瘦素和BDNF可能可作为VCI及其发展为VaD的血清学标志物。
| [1] |
付慧霄, 张雁. 颈动脉狭窄对老年血管性认知障碍患者认知功能的影响[J]. 中国老年学杂志, 2016, 36(14): 3431-3433. DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.036 |
| [2] |
覃莲. 卒中后认知功能损害的演变及治疗进展[J]. 安徽医药, 2017, 21(5): 803-806. |
| [3] |
Harrison SL, Tang EY, Keage HA, Taylor JP, Allan L, Robinson L, Jagger C, Rockwood K, Stephan BC. A systematic review of the definitions of vascular cognitive impairment, no dementia in cohort studies[J]. Dement Geriatr Cogn Disord, 2016, 42(1-2): 69-79. DOI:10.1159/000448213 |
| [4] |
任剑羽, 牛秀茹, 孙佳, 杨志强. 非痴呆型血管性认知功能障碍的研究进展[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2015, 13(2): 207-210. |
| [5] |
Yasutake C, Kuroda K, Yanagawa T, Okamura T, Yoneda H. Serum BDNF, TNF-alpha and IL-1beta levels in dementia patients: comparison between Alzheimer's disease and vascular dementia[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2006, 256(7): 402-406. DOI:10.1007/s00406-006-0652-8 |
| [6] |
郁俊昌, 唐牟尼, 韩海英, 王华成. 阿尔茨海默病、血管性痴呆及轻度认知障碍患者血浆脑源性神经营养因子浓度变化[J]. 实用医学杂志, 2013, 29(9): 1429-1431. |
| [7] |
Schultz LE, Solin SL, Wierson WA, Lovan JM, Syrkin-Nikolau J, Lincow DE, Severin AJ, Sakaguchi DS, McGrail M. Vascular endothelial growth factor A and leptin expression associated with ectopic proliferation and retinal dysplasia in zebrafish optic pathway tumors[J]. Zebrafish, 2017, 14(4): 343-356. DOI:10.1089/zeb.2016.1366 |
| [8] |
王前友, 王文安, 沈亚雯, 潘溢丹, 赵燕燕, 谢娟, 施德. 非痴呆型血管性认知功能障碍患者脑血流与MMSE及MoCA评分的相关性研究[J]. 中国临床神经科学, 2014, 22(4): 369-376. |
| [9] |
Yang T, Sun Y, Lu Z, Leak RK, Zhang F. The impact of cerebrovascular aging on vascular cognitive impairment and dementia[J]. Ageing Res Rev, 2017, 34: 15-29. DOI:10.1016/j.arr.2016.09.007 |
| [10] |
Divya KP, Menon RN, Varma RP, Sylaja PN, Thomas B, Kesavadas C, Sunitha J, Lekha VS, Deepak S. Post-stroke cognitive impairment-a cross-sectional comparison study between mild cognitive impairment of vascular and non-vascular etiology[J]. J Neurol Sci, 2017, 372: 356-362. DOI:10.1016/j.jns.2016.10.031 |
| [11] |
Chui HC, Ramirez Gomez L. Vascular contributions to cognitive impairment in late life[J]. Neurol Clin, 2017, 35(2): 295-323. DOI:10.1016/j.ncl.2017.01.007 |
| [12] |
Chen HM, Lin HF, Huang MF, Chang CW, Yeh YC, Lo YC, Yen CF, Chen CS. Validation of taiwan performance-based instrumental activities of daily living(TPIADL), a performance-based measurement of instrumental activities of daily living for patients with vascular cognitive Impairment[J]. PLoS One, 2016, 11(11): e0166546. DOI:10.1371/journal.pone.0166546 |
| [13] |
Doubal FN, Ali M, Batty GD, Charidimou A, Eriksdotter M, Hofmann-Apitius M, Kim YH, Levine DA, Mead G, Mucke HAM, Ritchie CW, Roberts CJ, Russ TC, Stewart R, Whiteley W, Quinn TJ. Big data and data repurposing-using existing data to answer new questions in vascular dementia research[J]. BMC Neurol, 2017, 17(1): 72. DOI:10.1186/s12883-017-0841-2 |
| [14] |
Davis JC, Hsiung GY, Bryan S, Jacova C, Jacova P, Munkacsy M, Cheung W, Lee P, Liu-Ambrose T. Agreement between patient and proxy assessments of quality of life among older adults with vascular cognitive impairment using the EQ-5D-3L and ICECAP-O[J]. PLoS One, 2016, 11(4): e0153878. DOI:10.1371/journal.pone.0153878 |
| [15] |
Malashenkova IK, Hailov NA, Krynskiy SA, Ogurtsov DP, Kazanova GV, Velichkovckiy BB, Selezneva ND, Fedorova YB, Ponomareva EV, Kolyhalov Ⅳ, Gavrilova SI, Didkovsky NA. Levels of proinflammatory cytokines and vascular endothelial growth factor in patients with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment[J]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2016, 116(3): 39-43. DOI:10.17116/jnevro20161163139-43 |
| [16] |
Brookes RL, Hollocks MJ, Tan RY, Morris RG, Markus HS. Brief screening of vascular cognitive impairment in patients with cerebral autosomal-dominantarteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy without dementia[J]. Stroke, 2016, 47(10): 2482-2487. DOI:10.1161/STROKEAHA.116.013761 |
| [17] |
姜晓蕊, 卢宏, 冯建玉, 滕军放, 宋志宇, 王建平. 17-β雌二醇对血管性痴呆大鼠BDNF表达的影响[J]. 实用神经疾病杂志, 2005, 8(2): 39-41. |
| [18] |
刘璇, 张自艳, 陈莹, 付斌芳. 血管性认知功能障碍患者血清脑源性神经营养因子水平与认知功能的相关性分析[J]. 解放军医药杂志, 2015, 27(6): 46-48, 52. |
| [19] |
张露, 李俊敏, 梁锐, 张博爱. 血管性痴呆大鼠海马区pro-BDNF、截短型BDNF、mBDNF的变化及与认知的关系[J]. 中国现代医学杂志, 2016, 26(21): 8-12. |
| [20] |
张楠. 血管性痴呆的治疗进展[J]. 中国全科医学, 2013, 16(42): 4239-4241. |