SLE是可累及各个系统和器官的自身免疫性疾病，常累及肾脏出现狼疮肾炎。目前肾脏受累是SLE患者复发率和病死率的最强预测因素，尽管过去50年里SLE患者的预后有了很大提高，但是肾衰竭的发生率没有下降。狼疮肾炎的治疗分2个阶段，诱导治疗阶段的目的是快速达到肾脏缓解，维持治疗阶段的目的是预防复发和肾脏病情进展。2012年美国风湿病学会发布的狼疮肾炎治疗指南推荐，以小剂量肾上腺皮质激素（激素）联合麦考酚吗乙酯（MMF）或硫唑嘌呤进行长期维持治疗^[1]。但是MAINTAIN研究组和ALMS研究组发现上述疗法的肾脏复发率高达10%~26%，不良反应发生率高达90%以上^[2-3]。由于狼疮肾炎存在多种免疫机制异常从而导致肾脏病情多变，因此本研究探讨与MMF单药维持治疗相比，应用MMF联合来氟米特多种免疫抑制药多靶点维持治疗狼疮肾炎的临床疗效，现报告如下。

选择2013年6月至2015年6月在我科住院的狼疮肾炎患者，年龄16~60岁，性别不限。入选患者均符合以下标准：① 符合1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准，SLE疾病活动性指数（SLEDAI）＞4分；② 尿蛋白持续＞0.5 g/24 h或蛋白尿大于(+++)，和（或）细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型，“活动性尿沉渣”(排除感染红细胞>5个/高倍视野，白细胞>5个/高倍视野)可替代细胞管型；③ 入组前肾活组织检查（活检）确诊为狼疮肾炎，根据2003年国际肾脏病协会及肾脏病理学会的狼疮肾炎病理分型标准，病理类型符合为Ⅲ或Ⅲ+Ⅴ型、Ⅳ或Ⅳ+Ⅴ型、Ⅴ型狼疮肾炎，病理慢性指数≤ 3分；④ 经MMF或环磷酰胺诱导治疗达完全缓解或部分缓解；⑤ 在入组前所有患者及其家属均签署知情同意书。排除标准如下：① 血清肌酐>265.2 μmol/L，或估计肾小球滤过率(eGRF) < 30 ml/(min·1.73 m²)；② ALT或AST超过正常上限2倍；③ 空腹血糖> 6.1 mmol/L或餐后2 h血糖>7.8 mmol/L；④ 对方案中任一免疫抑制药物过敏或有禁忌证者；⑤ 妊娠、哺乳期妇女，或拒绝避孕者；⑥ 合并危及生命的并发症，如严重感染、神经精神狼疮等。

收集符合上述条件的44例患者临床资料，按其治疗方案分为多靶点组21例和单药组23例。2组患者的泼尼松维持剂量均为10 mg/d(或等量其他激素)，均同时服用厄贝沙坦150 mg/d[目标血压控制在140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下]，羟氯喹200 mg每日2次，停止合用其他免疫抑制药，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素等。在上述基础上，多靶点组予MMF 0.5 g每日2次联合来氟米特10 mg/d，单药组予MMF 0.5 g每日2次。如患者出现以下情况，免疫抑制药减量或暂停：① 血清肌酐升高超过基线25%或持续倍数递增；② ALT或AST超过正常上限2倍；③ 血白细胞降低至正常值下限(排除SLE活动)；④ 因药物引起的严重胃肠道不适不能耐受。

收集44例患者的病史和实验室检查结果，包括性别、年龄、SLE病程、狼疮肾炎病程、SLEDAI、肾脏病理类型、尿蛋白定量、尿沉渣、血清白蛋白、血清肌酐、补体（C）3、抗双链DNA抗体（ds-DNA）等。每3个月随访1次，记录患者临床表现及实验室检查，包括24 h尿蛋白定量、尿沉渣、血清肌酐、全血细胞计数、ALT、AST等。详细记录治疗过程中的各种不良反应，包括感染、过敏、脱发、胃肠道症状、肝酶升高、血液系统损害及女性月经情况等。肝酶升高定义为ALT或AST升高超过正常上限2倍。血液系统损害需排除SLE疾病活动所致。eGRF采用MDRD简化公式计算。总随访时间18个月。主要观察终点为治疗失败，包括死亡、终末期肾病（ESRD）、血清肌酐持续倍数升高、狼疮肾炎复发或需补救治疗（激素冲击、环磷酰胺冲击和Ig冲击）。肾脏复发定义为完全缓解者尿蛋白定量≥1.0 g/24 h、部分缓解者尿蛋白定量上升≥2.0 g/24 h，且尿蛋白/血清肌酐比值倍增，伴或不伴血尿增加[尿沉渣红细胞计数倍增，尿红细胞≥5个/高倍视野或（++）或出现细胞管型或血清肌酐升高≥25%基础值]。完全缓解定义为尿蛋白定量＜0.5 g/24 h、无活动血尿及细胞管型、血清肌酐升高＜25%。部分缓解定义为尿蛋白定量下降超过基础值50%且尿蛋白＜3.5 g/24 h，尿红细胞计数下降超过基础值50%，血清肌酐正常或上升不超过25%。

使用SPSS 17.0处理数据。符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（上、下四分位数）表示，采用Mann-Whitney U检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法，其中治疗前后率的比较采用配对χ²检验。以Kaplan-Meier法分析肾脏无复发生存率。P < 0.05为差异有统计学意义。

2组狼疮肾炎患者的基线资料比较差异均无统计学意义（P均>0.05），见表 1。

表 1

表 1 单药组和多靶点组狼疮肾炎患者的基线资料比较 项目 单药组（n=23） 多靶点组（n=21） t/Z/χ2值 P值 性别（男/女，例） 3/20 2/19 - 1.000a 年龄(岁) 29.4±8.3 30.1±9.3 0.193 0.663 SLE时间(月) 33.9±13.6 35.9±14.4 0.022 0.882 狼疮肾炎时间(月) 22.2±7.5 24.1± 9.1 0.000 0.997 SLE活动指数 10（4，11） 11（5，11） -0.752 0.452 肾脏病理分型[例(%)] 0.001 0.970     Ⅲ或Ⅲ+Ⅴ型 5(22) 6(29)     Ⅳ或Ⅳ+Ⅴ型 12(52) 8(38)     Ⅴ型 6(26) 7(33) 尿蛋白[例(%)] 0.635 0.426     0.6~3.5 g/24 h 15(65) 16(76)     0~0.5 g/24 h 8(35) 5(24) 尿沉渣阳性[例(%)] 14(61) 12(57) 0.063 0.802 血清白蛋白(g/L) 32.7±6.2 34.6±6.6 0.627 0.433 血清肌酐>109 μmol/L 1(4) 1(5) - 1.000a 血清肌酐(μmol/L) 69.6±17.8 65.5±17.1 0.259 0.613 C3 < 0.79 g/L[例(%)] 12(52) 17(81) 2.867 0.090 双链DNA阴性[例(%)] 2(9) 2(10) - 1.000a 诱导治疗后病情[例(%)] 0.635 0.426     完全缓解 8(35) 5(24)     部分缓解 15(65) 16(76) 注：aFisher确切概率法

表 1 单药组和多靶点组狼疮肾炎患者的基线资料比较

随访结束时，2组均未出现死亡、ESRD、肾功能持续恶化和严重肾脏外活动需补救治疗患者，治疗失败均为出现肾脏复发。对2组患者均随访18个月，所有患者在治疗前后的血清肌酐、血清白蛋白、血细胞、肝功能治疗前后无明显变化。在随访过程中，2组患者对维持治疗方案的肾脏反应不同，见图 1。至维持治疗18个月，多靶点组、单药组中无复发生存者分别有20例、16例，多靶点组的肾脏无复发生存率高于单药组(95% vs. 70%，χ²=4.864、P=0.028)，见图 2。多靶点组和单药组的完全缓解率分别为81%（17/21）和44%（10/23），多靶点组的完全缓解率高于单药组（χ²=6.502，P=0.011），且多靶点组患者维持治疗后完全缓解率高于治疗前（81% vs. 24%，χ²=13.745，P < 0.001），单药组在治疗前后的完全缓解率比较差异无统计学意义（35% vs. 44%，χ²=0.365，P=0.546），见图 3。

图 1

图 1 单药组和多靶点组患者在随访期间对治疗反应的变化过程 A：单药组23例患者在治疗过程中的疗效变化；B：多靶点组21例患者在治疗过程中的疗效变化

图 2

图 2 单药组和多靶点组患者的肾脏无复发生存率比较

图 3

图 3 治疗前后单药组和多靶点组患者的完全缓解率比较

多靶点组与单药组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），2组均以感染及胃肠道症状最为常见，见表 2。多靶点组感染和胃肠道不适发生率分别43%和29%，其中1例同时出现感染、胃肠道症状及肝酶升高，1例同时出现感染及肝酶升高。单药组的感染和胃肠道不适发生率分别为39%和30%，未出现脱发患者，其中1例同时出现感染、胃肠道症状及白细胞减少，2例同时出现感染及月经紊乱，2例同时出现感染及胃肠道症状。多靶点组与单药组出现1种以上不良反应者比例比较差异无统计学意义（10% vs. 22%，χ²=2.687，P=0.101）。

表 2

表 2 单药组和多靶点组狼疮肾炎患者的不良反应比较 例（%）     不良反应 单药组（n=23） 多靶点组（n=21） χ2值 P值 感染 9(39) 9(43) 0.063 0.802     上呼吸道感染 3 4     肺炎 2 1     尿路感染 1 1     带状疱疹 3 3 白细胞下降 2(9) 1(5) 0.007 0.935 脱发 0 1(5) - 0.477a 胃肠道反应 7(30) 6(29) 0.018 0.892     恶心、呕吐 6 5     腹泻 1 1 肝酶升高 2(9) 1(5) 0.007 0.935 月经紊乱 1(4) 2(10) 0.007 0.935 至少有发生1种不良反应者 17(74) 17(81) 0.039 0.844 注：aFisher确切概率法

表 2 单药组和多靶点组狼疮肾炎患者的不良反应比较

国内外关于狼疮肾炎维持治疗的研究数据较少^[2-3]。难治性狼疮肾炎治疗未达标时明显增加终末期肾病的发生率^[4]。早期国际上多以美国国立卫生研究院(NIH)推荐的静脉注射环磷酰胺作为治疗狼疮肾炎的标准方案，但是性腺毒性限制了其长期应用，新型免疫抑制药MMF和硫唑嘌呤口服维持治疗狼疮肾炎的疗效肯定，不良反应发生率相对较少，是目前狼疮肾炎维持治疗的推荐药物^[4]。Houssiau等^[3]进行的MAINTAIN研究比较了MMF与硫唑嘌呤维持治疗狼疮肾炎的疗效，长期观察105例患者，纳入患者均予环磷酰胺诱导缓解后随机进入MMF组（n=53）和硫唑嘌呤组（n=52），随访4年，肾脏复发率在MMF组为19%（n=10），硫唑嘌呤为25%（n=13），不良反应除血细胞减少在硫唑嘌呤组高于MMF组（23.0% vs. 3.8%）外，其他不良反应发生率相近。随后Dooley等^[2]进行的ALMS研究也比较了MMF和硫唑嘌呤的长期疗效，该项研究共纳入227例患者，使用环磷酰胺或者MMF诱导缓解随机进入维持治疗的MMF组（n=116）或硫唑嘌呤组(n=111)，随访3年，MMF组治疗失败率（包括死亡、肾脏复发、ESRD、血清肌酐倍数升高或狼疮肾炎需要补救治疗，16.4% vs. 32.4%）、肾脏复发率（12.9% vs. 23.9%）均低于硫唑嘌呤组；经环磷酰胺诱导治疗后的患者，MMF组的治疗失败率低于硫唑嘌呤组（11.1% vs. 28%），MMF诱导治疗后，MMF组也同样低于硫唑嘌呤组（20.9% vs. 36.2%）；MMF组的不良反应发生率（23.5% vs. 33.3%）及因不良反应而减药者比例（25.2% vs.39.6%）均低于硫唑嘌呤组。

多靶点治疗狼疮肾炎是近年国内外的研究热点。Ikeuchi等^[5]报道，MMF联合他克莫司诱导治疗狼疮肾炎的完全缓解率明显高于他克莫司单药（81% vs. 38%）。王清华等^[6]报道，使用激素与他克莫司及环磷酰胺联合治疗25例Ⅴ+Ⅳ型难治性狼疮性肾炎，治疗6个月后完全缓解率为38.5%，治疗12个月完全缓解率为51.2%，总体有效率达到91.8%。笔者前期也比较了MMF联合环磷酰胺半量与环磷酰胺单药诱导治疗狼疮肾炎的疗效，结果显示MMF联合环磷酰胺的完全缓解率高于单用环磷酰胺（84% vs. 60%, P < 0.05）。但目前国内外多靶点维持治疗狼疮肾炎的研究少见。本研究中，2组患者均使用MMF或环磷酰胺诱导缓解，结果显示MMF联合来氟米特多靶点维持治疗在狼疮肾炎预防肾脏复发和维持肾脏缓解的疗效均优于MMF单药。患者出现肾脏复发可重新诱导缓解，或使用加强免疫抑制药（如静脉激素治疗）控制病情活动。将治疗的肾脏反应由好至差依次分为肾脏完全缓解、肾脏部分缓解和肾脏复发，本研究结果表明多靶点组的完全缓解率（81% vs. 24%）、无复发生存率（95% vs.70%）均高于单药组，且多靶点组诱导后的完全缓解率相比单药组升高更明显，提示MMF联合来氟米特多靶点治疗狼疮肾炎的疗效更佳。本研究表明，MMF联合来氟米特预防肾脏复发和维持肾脏完全缓解均优于MMF单药，该维持治疗方案对MMF、硫唑嘌呤、环磷酰胺等药物单独维持治疗狼疮肾炎疗效欠佳的患者可能是一个新选择。

本研究中44例患者均对治疗药物有肾脏反应，但单药组的肾脏无复发生存率低于Dooley等^[2]的报道，这可能与种族差异、样本量少、随访时间短、研究为开放性有很大关系，日后研究将增大样本量、延长随访时间，使研究结果更有意义。

不良反应发生率在多靶点组及单药组均超过70%，其中感染和胃肠道症状最常见，与文献报道相似^[2-3]。44例患者出现不良反应予减药后均可改善或耐受。在多靶点组出现脱发1例，该患者减量后脱发症状改善，考虑可能与来氟米特有关。感染出现最多为上呼吸道感染和带状疱疹感染，予对症治疗均可改善。廖兢业^[7]分析SLE并发感染中以呼吸道感染最为常见，且多脏器损害、病情活动明显、尿蛋白≥3.5 g/24 h、应用免疫抑制药≥3种、环磷酰胺累计量和激素日剂量高的SLE患者容易发生感染。本研究中，多靶点组感染的发生率略高于单药组，但组间比较差异无统计学意义。鉴于本研究样本量少，随访时间短，延长随访时间不良反应发生率可能会升高，故日后研究将进一步评估多靶点用药的安全性。

综上所述，采用MMF联合来氟米特多靶点维持治疗狼疮肾炎，其预防肾脏复发和维持肾脏完全缓解均优于MMF单药治疗，安全性好，可为狼疮肾炎的治疗提供新方案。但多靶点治疗的最佳疗程、远期预后、远期不良反应以及对不同类型狼疮肾炎的疗效仍需进一步研究探讨。