万古霉素是糖肽类抗菌药物，通过与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁的合成而杀灭细菌，用于严重革兰阳性菌特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染患者的治疗。万古霉素除具有肾毒性、耳毒性外，还可诱发多发斑丘疹样红斑、高热、呼吸急促等症状，即红人综合征(RMS)，若识别和处理不当可能导致严重后果。笔者对1例RMS患者的资料进行了分析，并对相关文献进行了复习，以助同行们加深对万古霉素相关性RMS的认识。

患者男，24岁，因“颅脑外伤术后1个月，高热9 d”于2016年4月4日入院，患者1个月前因头部摔伤致额颞顶枕部硬膜下血肿、脑挫伤、蛛网膜下隙出血后出现昏迷，当日在当地医院于全身麻醉下行右侧额颞顶外伤大骨瓣开颅血肿清除术。术后予哌拉西林他唑巴坦钠抗感染及对症支持治疗。3月25日起患者反复出现寒战、高热，体温最高达41℃，3月31日血常规示白细胞22.19×10⁹/L、中性粒细胞18.78×10⁹/L、嗜酸性粒细胞0.8×10⁹/L，其余项目均正常；CRP 38.4 mg/L；降钙素原3.75 ng/ml；胸部X线片提示双肺感染；痰培养可见革兰阳性菌棒状杆菌及白色念珠菌。遂调整抗生素为亚胺培南西司他丁钠+氟康唑，但患者仍有发热，最高达38.5℃。4月2日痰涂片见革兰阳性球菌，脑脊液检查无异常，加用万古霉素，用量为1.0 g+生理盐水100 ml，12 h静脉滴注1次，每次30 min内滴完。1 d后患者出现高热达40℃，呼吸急促，颜面及全身潮红，多发皮疹、红斑。为进一步诊治于4月4日转入我院。入院时患者昏睡（格拉斯哥昏迷评分9分），予气管切开鼻导管吸氧，当时体温40 ℃, 呼吸37次/分，脉搏173次/分，血压97/42 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）, 伴有寒战，全身斑丘疹样红斑，以颜面、颈部、双上臂、上身及双侧大腿上部为主，边界清楚，压之不退色，严重区连接成群（图 1）。浅表淋巴结无肿大，双肺多发散在湿啰音，心音无明显异常，心律整齐，未闻及明显杂音。腹软，肝、脾未触及，双下肢无水肿，左上肢屈曲、四肢肌张力高，左侧肢体肌力0级，右侧肢体可活动。双侧病理征阳性。血常规示白细胞53.95×10⁹/L、中性粒细胞51.74×10⁹/L，其余项目正常。

图 1

图 1 一例RMS患者皮肤斑丘疹样红斑图 A：患者手臂；B：患者大腿

考虑患者可能为药物过敏所致的皮肤病变，遂停用万古霉素，改用亚胺培南西司他丁钠+替加环素+氟康唑抗感染，加用氯苯吡胺（扑尔敏）、葡萄糖酸钙、维生素C，并予甲强龙（40 mg、每日2次、用3 d）。入院第2日，患者全身斑丘疹样红斑颜色逐渐加深呈暗红色，体温最高达40.5℃，皮肤科会诊考虑可能为药物性毒性红斑，结合病史，考虑可能为万古霉素相关性RMS，遂于入院第3日起加用人免疫球蛋白（20 g、每日1次、用3 d）及连续性血液净化（CBP），经治疗后，患者体温逐渐下降，波动于37.0~38.3℃，复查血常规示白细胞11.76×10⁹/L、中性粒细胞8.58×10⁹/L，降钙素原6.42 ng/ml。此后2次痰培养及1次血培养均可见MRSA（对替加环素敏感）。继续间断使用CBP治疗，无调整抗生素，患者体温波动于36.0~38.3℃。入院后第5日，患者前胸红疹开始消退，颜面及四肢皮疹颜色局限性变淡，腋下少许皮肤浅表破溃（未达真皮）。入院后第8日，患者全身斑丘疹明显消退，第10日全身红斑样皮损完全消退，病情好转出院。出院后3个月随访，患者情况稳定，无再发RMS。

万古霉素是临床中应用较多的一种糖肽类抗菌药物，适用于MRSA所致的严重感染。万古霉素可引起2种超敏反应，分别是过敏反应和万古霉素相关性RMS^[1]。过敏反应为经IgE和补体系统导致组胺释放产生的系统性免疫反应^[2]。RMS则是一种非免疫性的、剂量相关的组胺介导的超敏反应, 即不经过免疫系统，由万古霉素直接刺激肥大细胞释放组胺引发症状^[3-4]。两者有时难以区分，鉴别甚为困难^[1]。RMS主要表现为：以脸、颈、躯干上部斑丘疹样红斑为特征，还可出现寒战、高热、瘙痒、头晕、口周麻刺感等，甚至可有血管性水肿、胸痛、低血压或是呼吸困难^[5-6]。多于万古霉素输注过程中或输注完毕时出现，也有输注后数日出现迟发性RMS^[7-8]。关于RMS有2个方面值得关注：① RMS发生率文献报道差异较大，但临床及研究均提示健康志愿者RMS发生率远高于患者，患者为3.7%~47%，健康志愿者30%~90%^{[1, 5, 9]}。② 迟发性RMS的发生与万古霉素直接刺激导致组胺释放假说似乎存在矛盾。究其原因，RMS的发生不仅与万古霉素相关，也受细菌尤其是金黄色葡萄球菌感染的影响。细菌感染消耗内源性组胺，待感染控制，内源性组胺恢复后万古霉素才能刺激组胺释放导致症状的出现，这就解释了迟发性RMS的发生，也解释了健康志愿者RMS发病率高于患者的原因^[8]。一旦出现RMS，应立即停药，同时予抗过敏治疗，如H1受体阻滞剂、糖皮质激素、葡萄糖酸钙等^{[1, 5, 10-11]}。有报道显示预先予抗组胺药物可有效减少万古霉素相关性RMS的发生^[8]。

本例为严重颅脑损伤后并发脓毒血症患者，快速输注万古霉素1 d后出现脸、颈、躯干及四肢明显多发斑丘疹样红斑，伴高热、寒战、呼吸急促。诊断主要从以下几方面考虑：① 病毒等感染所致的毒性红斑；② 万古霉素过敏致重症多形红斑、中毒性表皮坏死松解症等；③ RMS。该病例的特点为使用万古霉素1 d后出现全身多发斑丘疹样红斑而非靶形红斑（也叫虹膜样红斑）、皮肤少量破溃脱皮且未达真皮；万古霉素输注时间明显过短，停用万古霉素给予抗过敏及CBP治疗后症状明显好转，综合考虑最后诊断为万古霉素相关性迟发性RMS。不考虑万古霉素所致过敏反应的原因为：① 过敏反应多于输注过程中发生，而少见于用药后1 d出现；② 过敏多先有致敏过程，再次输注时才发生；③ 万古霉素所致过敏反应的发生率极低^[1-2]。

治疗上，诊断为万古霉素相关的迟发性RMS后，考虑患者全身皮肤多发斑丘疹样红斑，呼吸困难，给予常规抗过敏治疗后红斑症状继续加重，遂加用人免疫球蛋白及CBP治疗，其后症状逐渐缓解。人免疫球蛋白及CBP治疗RMS有效，我们推测与人免疫球蛋白能增强机体抗感染和免疫调节功能，CBP能清除炎症介质并改善人体内环境有关。

万古霉素相关性RMS自1959年首次被报道后，国内外陆续有相关文献报道，国内关于万古霉素相关性RMS的报道约20余例，去甲万古霉素也有类似报道^{[10, 12]}。多数RMS患者的症状为轻至中度，经停药及相关治疗后症状即得到改善，而本例RMS的症状严重，伴呼吸困难，经积极治疗最终病情好转出院，本例的诊治过程给我们的启示是：① 使用万古霉素时应注意输注速度和剂量，注意预防其相关性RMS的发生。每克药物至少加入200 ml溶解液中静脉滴注，滴注时间不少于1 h；② 严重细菌感染患者要注意迟发性RMS的发生，其RMS症状更难预料和控制，甚至可能是致命的；③ 除了常规抗过敏、糖皮质激素等治疗外，严重病例可以试用人免疫球蛋白及CBP等治疗^[10]。