膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其累计新发病率在男性恶性肿瘤中居第4位、在女性恶性肿瘤中居第12位，累计病死率在男性恶性肿瘤中居第8位，在女性恶性肿瘤中居第13位[1]。临床上根据膀胱癌是否侵及肌层，将膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)是NMIBC患者的标准治疗方式。TURBT术后往往予规律膀胱内灌注化学治疗药物或卡介苗等降低肿瘤复发率，但有报道上述处理对肿瘤的进展并无明显抑制作用[2-3]。NMIBC患者肿瘤复发率及进展率仍然较高，5年复发率为25.9% ~55.4%，进展率为2.4% ~18.9%[4]。近年来，有小样本研究显示双侧髂内动脉灌注化学治疗可以降低高危NMIBC患者术后复发及进展[5-9]。但哪些患者更能获益、存在着哪些预后不良因素，尚未能有详尽的分析。本研究针对上述问题回顾性分析TURBT联合髂内动脉灌注化学治疗对NMIBC患者的疗效及改善复发和进展情况，探讨影响患者预后的不良因素。
对象与方法 一、研究对象收集2005年6月至2015年6月中山大学附属第一医院收治的NMIBC患者临床及病理资料。病例纳入标准：①我院首诊为NMIBC且手术方式为TURBT；②病理诊断为膀胱尿路上皮癌；③按2010年第7版的肿瘤TNM分期，病变局限在黏膜(Ta)、病变侵犯到黏膜下层(T1)；④TURBT术后规律性膀胱内灌注，并序贯行双侧髂内动脉灌注化学治疗(表柔比星+顺铂)；⑤随访资料完整[2]。参考欧洲泌尿外科学会NMIBC指南，将入组的NMIBC患者分为低危、中危及高危，见表 1[2]。排除标准：①病理诊断为鳞癌、腺癌或其他非尿路上皮癌；②合并严重心、肺等重要器官疾病，无法耐受治疗；③其他非泌尿系统恶性肿瘤；④合并扁平癌(Tis)。所有入组患者均于术前签署知情同意书。
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表 1 NMIBC危险程度分级 |
所有NMIBC患者均在硬膜外阻滞下行TURBT切除所有可见肿瘤，切除范围达瘤周0.5~1.0 cm，深度需达肌层。术后使用留置导尿管行即刻膀胱内灌注，使用表柔比星溶于适量生理盐水(质量浓度1 mg/ml)注入膀胱内，保留1 h后打开导尿管排空膀胱。膀胱内灌注时间点分别为术后即刻(24 h内)、早期灌注(术后第1周开始，每周1次，共4~8周)及维持灌注(早期灌注结束后，每月1次，6~12个月)[10]。
2. 髂内动脉灌注化学治疗TURBT术后2~3周内行首次双侧髂内动脉灌注化学治疗，具体方案为表柔比星50 mg/m2、顺铂60 mg/m2，随后每4~6周行1次双侧髂内动脉灌注化学治疗，共3次[5-6]。具体术式为Seldinger法穿刺右侧股动脉，在导丝导引下，将导管分别超选择至左、右侧髂内动脉，造影确定位置后在肿瘤负荷大的一侧灌注化学治疗药物总量的2/3，在另一侧灌注1/3。
3. 随访术后3个月行膀胱镜检查，随后2年内每3~6个月复查1次膀胱镜及尿液细胞学，此后适当延长随访时间。主要观察终点：膀胱肿瘤首次复发、进展及患者死亡。复发定义为TURBT术后首次发现肿瘤复发(肿瘤分期Ta、T1、Tis)。进展定义为TURBT术后首次发现肿瘤浸润到肌层(T2及以上)或发生远处转移。早期复发定义为首次切除后4.5个月内膀胱内肿瘤复发[4]。
三、统计学处理使用SPSS 20.0处理数据。计量资料以x±s表示，计数资料以百分率表示。应用Cox比例风险回归模型进行单因素及多因素分析。分别选择性别、年龄、肿瘤数量、肿瘤大小、分期与分级等进行复发及进展单因素分析，其中年龄分为＜60、61~70、＞70岁3组，肿瘤数量分为1、2~7、＞7个3组，将单因素分析P＜0.10者纳入多因素分析。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果 一、入组NMIBC患者的总体情况本研究共纳入99例NMIBC患者，男92例、女7例，中危患者30例、高危患者69例。随访(29.1±17.3)个月，总复发率为23% (23/99)，无早期复发病例。23例复发患者包括中危患者3例、高危患者20例，1、2年复发率分别为8%和22%；高危患者较中危患者有更高的复发率(29% vs. 10%，χ2=4.226，P=0.040)；总进展率为9%(9/99)，1、2年进展率分别为5%和9%。
二、影响NMIBC患者TURBT术后髂内动脉灌注化学治疗复发或进展的单因素分析结果 1. NMIBC复发的单因素分析结果单因素分析显示，肿瘤数量较多者及级别高者的术后复发率较高(P均＜0.05)，见表 2及图 1A、B。
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表 2 99例NMIBC患者TURBT术后髂内动脉灌注化学治疗复发的单因素分析结果 |
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图 1 肿瘤数量、分级、分期对TURBT联合双侧髂内动脉灌注NMIBC患者无复发生存率或进展率的影响 A：肿瘤数量对患者无复发生存率的影响；B：肿瘤分级对患者无复发生存率的影响；C：肿瘤分期对患者无进展生存率的影响 |
单因素分析显示，肿瘤分期较高者的术后进展发生率较高(P＜0.05)，见表 3及图 1C。
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表 3 99例患者NMIBC患者TURBT术后髂内动脉灌注化学治疗进展的单因素分析结果 |
Cox比例风险回归多因素分析显示，肿瘤数量及肿瘤分级为NMIBC患者TURBT术后髂内动脉灌注化学治疗复发的影响因素，肿瘤分期为其进展的影响因素(P均＜0.05)，见表 4。
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表 4 Cox比例风险回归多因素分析结果 |
膀胱癌是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，其病理类型包括尿路上皮癌、鳞癌、腺癌等，以膀胱尿路上皮癌最为常见。新发现的膀胱癌患者中，约70%为NMIBC，30%为肌层浸润性膀胱癌。NMIBC中，Ta期患者约占70%~75%，T1期患者占20%~25%，Tis期患者占5%~10%[2]。
TURBT是NMIBC患者的主要治疗方式，但具有高复发率及进展率，5年复发率约为25.9%~55.4%，进展率为2.4% ~18.9%[4]。目前，TRUBT术后行膀胱内灌注可以有效降低肿瘤复发，较单纯TURBT可降低14%肿瘤复发率，但并不能抑制肿瘤进展[3]。如何减少NMIBC患者术后肿瘤复发和进展是难点。研究表明，膀胱癌对化学治疗药物反应与局部化学治疗药物浓度等因素有关，双侧髂内动脉灌注化学治疗相比于静脉化学治疗，局部肿瘤组织药物浓度明显高于静脉化学治疗，降低癌细胞种植和转移的风险[11-13]。故髂内动脉灌注化学治疗术是能够提高NMIBC患者疗效的方法之一[5-9]。
本研究回顾性分析99例NMIBC患者临床及病理资料，随访(29.1±17.3)个月，复发率为23%。早期复发率为0，1、2年复发率分别为8%和22%。早期复发是指TURBT术后4.5个月内首次膀胱镜检查发现膀胱内复发，主要与未能完全切除肿瘤、肿瘤侵袭性等有关[4, 14-15]，也与肿瘤数量及病理级别有一定相关性。TURBT后膀胱内灌注早期复发率约为5%。文献报道显示，中高危NMIBC患者TURBT术后行膀胱内灌注化学治疗，1年复发率约为24%~61%[4]。Böhle等[16]一项荟萃分析显示，中高危NMIBC患者行TURBT联合膀胱内灌注丝裂霉素C (平均随访26个月)复发率高达46.4%。而本研究复发率为23%，低于既往研究。究其原因可能是局部化学治疗药物浓度高，更有效杀灭未完全切除的肿瘤组织及种植播散的肿瘤细胞有关，可以有效减少肿瘤局部复发。
本研究显示，肿瘤数量及分级是NMIBC患者TURBT联合髂内动脉灌注化学治疗术后复发的影响因素。与欧洲癌症治疗研究组织量表所提示的影响TURBT术后NMIBC患者复发因素为肿瘤数量及肿瘤分级一致[4]。
肿瘤直径是影响患者TURBT术后复发及进展的重要原因之一，肿瘤直径较大时难以切除完全或易致肿瘤播散[2, 4]。本研究直径＜3 cm及≥3 cm患者复发率均为23%。结果表明，肿瘤直径不是TURBT联合双侧髂内动脉灌注化学治疗后复发的影响因素，可能与髂内动脉灌注可以有效杀灭切除后残余肿瘤组织等因素有关[5-6]。
本研究中，NMIBC高危患者较中危患者有更高的复发率。文献报道，NMIBC高危患者1年复发率约为60%，中危患者1年复发率约为24%~38%[4]。本研究中，NMIBC患者1年复发率低于既往研究，显示双侧髂内动脉灌注可降低NMIBC患者复发率，但高危患者在接受TURBT联合双侧髂内动脉灌注化学治疗后，复发率依然较高。
肿瘤进展与是否合并Tis、肿瘤分期及肿瘤分级等有关[17-20]。本研究中有9例患者肿瘤进展，总进展率为9%，其中1、2年进展率分别为5%和9%。既往研究表明，NMIBC行TURBT术后1年进展率为1%~17%，本研究结果与之一致[4]。Chen等[5]针对T1G3的NMIBC联合双侧髂内动脉灌注化学治疗术复发率约为10.3% (3/29)，进展率为0。本研究结果复发及进展情况高于Chen等的研究，可能与本研究包括不同复发及进展风险级别病例等因素有关。本研究中肿瘤分期Ta和T1进展率分别为3%和18%，显示肿瘤分期是TURBT联合髂内动脉灌注化学治疗后进展的影响因素。T1期的肿瘤进展率较高，这与既往研究结果一致[4, 17]。
综上所述，NMIBC患者TURBT术后联合双侧髂内动脉灌注化学治疗可有效降低肿瘤复发率。但对肿瘤进展的作用并不明显。肿瘤数量多及肿瘤级别高是NMIBC患者TURBT联合髂内动脉灌注化学治疗术后复发的危险因素，肿瘤分期高是肿瘤进展的危险因素。
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