食管胃静脉曲张破裂出血(EGVB)是肝硬化患者的主要死亡原因之一，单独使用或联合使用内镜下套扎、硬化剂注射和组织黏合剂注射可以消除静脉曲张，大幅减少急性上消化道出血的风险，延长生存时间。然而肝硬化患者肝细胞癌(HCC)发生风险高于一般人群，失代偿期患者罹患HCC风险的更高，静脉曲张根除后随着生存时间的延长HCC发生风险增加^[1]。关注这部分患者HCC发生情况，提高小HCC的发现能力可提高内镜下静脉曲张根除治疗的远期效果，对延长患者生存时间、改善生活质量、提高5年生存率具有重要的意义。我们回顾性分析了我院肝硬化发生首次EGVB并行食管胃静脉曲张(EGV)序贯根除治疗的95例患者临床资料，随访期间发生HCC者18例，现作如下报告。

回顾性分析我院2010年11月至2016年11月收治肝硬化患者的临床资料。入选标准：①确诊肝硬化患者；②肝硬化病因为乙型病毒性肝炎(乙肝)、酒精或两者重叠；③发生首次EGVB；④连续行内镜下序贯治疗根除EGV。排除标准：①首次住院期间临床及影像学、血清甲胎蛋白已确诊HCC；②行脾切除手术患者。最终入选95例患者，截至2017年10月，随访诊断18例HCC。根据随访期间是否诊断HCC分为HCC组和非HCC组。

对于具有食管静脉曲张患者，根据情况行4~5次左右的套扎术，必要时对细或节段性血管追加1~3次硬化剂注射术，直到血管基本消失或明显好转；对于胃静脉曲张，行1~3次组织黏合剂注射术，直到血管基本消失或明显好转。2次内镜下治疗间隔4周，序贯治疗结束后根据情况每3~6月复查胃镜，稳定后每1年复查胃镜。

通过查阅本院门诊及住院HIS系统和数字化影印病案管理系统，详细记录发生首次出血时患者的性别、年龄、肝硬化病因、Child-Pugh分级、血常规、空腹血糖、肝功能、肾功能、凝血功能、血脂指标、甲胎蛋白、门静脉内径、脾脏厚径、脾脏长径指标及随访时间；诊断HCC的患者除记录上述数据外，还记录诊断时甲胎蛋白、肿瘤长径。肿瘤长径根据腹部超声、CT或MRI检查结果记录肿瘤瘤体最长径线长度，若同次住院期间1周内同时存在多种影像学检查资料，则记录数值最大者，多灶肿瘤记录肿瘤长径总和。

增强CT：使用GE Discovery 750GD CT扫描仪，平扫、增强参数一致，电压120 kV，自动调节电流，转速0.6 s/r，层厚、层间距均为0.625 mm，螺距0.984: 1, FOV直径为60 cm，扫描范围自膈顶至肾下极，造影剂采用非离子型造影剂碘佛醇(浓度为320 mg/ml)，通过高压注射器肘静脉注入，流速为3.0~3.5 ml/s，剂量为2.0 ml/kg，注入造影剂连续3次扫描获取动脉期、门脉期、平衡期图像。

钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)及增强MRI：使用Siemens 3.0T超导型MRI扫描仪(Skyra、Prisma)，采用腹部16通道相控阵表面线圈结合脊柱矩阵线圈; 平扫序列包括横轴位T₁WI-Dixon、T₂WI、T₂WI-FS、DWI (b=50、200、600、1 000、1 400)、仪器自动计算ADC图，造影剂采用钆喷酸葡胺，由高压注射器肘静脉注入，剂量为0.2 ml/kg，流速为3.0~3.5 ml/s，增强使用3D VIBE序列、7期扫描发法(1期平扫、3期动脉期、2期门脉期、1期平衡期), 并延迟5 min扫描横轴位和冠状位短延迟期。

钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)增强MRI：使用Siemens 3.0T超导型MRI扫描仪(Skyra、Prisma)，采用腹部16通道相控阵表面线圈结合脊柱矩阵线圈; 平扫序列包括横轴位T₁WI-Dixon、T₂WI、T₂WI-FS、DWI (b=50、200、600、1 000、1 400)、仪器自动计算ADC图，造影剂采用普美显，由肘静脉手动推注，剂量为0.2 ml/kg，流速为3.0~3.5 ml/s，增强使用3D VIBE序列、7期扫描发法(1期平扫、3期动脉期、2期门脉期、1期平衡期), 并延迟5 min扫描短延迟期、延迟20 min扫描冠状位和横轴位肝胆期。

所有入选病例HCC诊断符合《原发性肝癌诊疗规范2011年版》，诊断依靠典型的增强CT或MRI征象、血清甲胎蛋白、肝穿刺活组织检查(活检)或外科手术病理，或出院后随访证实肝癌。

所有病例以发生首次EGVB作为研究起点，HCC组以确诊肝癌作为终点，未发生HCC组以末次随访时间为终点。

采用SPSS 24.0对数据进行统计学分析。首先进行单因素分析，分类变量选择χ²检验，当统计资料中最小理论频数介于1和5之间时使用χ²检验的连续性校正公式；当最小理论频数小于1时使用Fisher确切概率法。正态分布数据用x±s表示，选择独立样本t检验。非正态分布数据使用中位数(上、下四分位数)表示，选择两独立样本的非参数检验。为最终确定肝癌发生的独立危险因素，将单因素分析提示具有统计学意义的指标纳入二元Logistic回归模型分析，P＜0.05为差异有统计学意义。根据随访数据资料，使用SAS 9.4绘制HCC累积发病率曲线，计算1、3、5年的HCC累积发生率。

本研究共纳入95例肝硬化EGV患者，男86例、女9例，年龄(54.75±9.81)岁。其中乙肝肝硬化64例，酒精性肝硬化25例，乙肝重叠酒精性肝硬化6例。Child-Pugh分级情况，A级35例(36.84%)、B级54例(56.84%)、C级6例(6.32%)，随访时间为15 (11~29)个月。在随访过程中诊断18例HCC，其中男15例、女3例，随访时间为15 (11~36)个月。2组基本临床资料情况见表 1。

表 1

表 1 HCC组和非HCC组患者一般情况比较 项目 HCC组 非HCC组 P值 病例数 18 77 性别(男/女，例) 15/3 71/6 0.477 肝硬化病因(乙肝/酒精/乙肝重叠酒精，例) 13/5/0 51/20/6 0.745 年龄(岁) 60.8±8.4a 53.4±9.6 0.003 白细胞(×109/L) 8.0(3.9~9.7) 7.1(4.2~10.4) 0.864 血红蛋白(g/L) 77.0±20.4 80.5±24.6 0.576 血小板(109/L) 68.5(53.0~81.5)a 79.0(65.0~108.5) 0.029 总胆红素(μmol/L) 22.4(17.1~43.8) 22.1(15.7~35.8) 0.409 ALT(U/L) 32.5(25.5~52.5) 31.0(19.5~47.5) 0.414 AST(U/L) 43.0(35.5~55.8) 39.0(26.0~68.0) 0.347 血清白蛋白(g/L) 27.8±5.8 30.8±5.9 0.058 血糖(mmol/L) 6.2(5.2~9.3) 5.51(4.9~6.6) 0.126 胆固醇(mmol/L) 2.6(2.1~3.5) 2.74(2.1~3.7) 0.572 甘油三酯(mmol/L) 0.7(0.5~1.3) 0.8(0.5~1.5) 0.827 血肌酐(μmol/L) 99.5(82.0~132.2) 89.0(74.0~108.0) 0.081 血尿素氮(mmol/L) 10.1(6.3~11.8) 7.3(4.8~9.8) 0.025 甲胎蛋白(ng/mL) 4.0(1.7~7.2) 2.9(1.6~4.6) 0.217 凝血酶原时间(s) 12.9(12.0~16.2) 14.3(12.8~16.6) 0.305 国际标准化比值 1.3(1.1~1.6) 1.3(1.2~1.5) 0.725 活化部分凝血活酶时间(s) 30.9±4.7 32.2±3.9 0.219 纤维蛋白原(g/L) 2.0(1.7~2.6) 2.1(1.7~2.6) 0.846 凝血酶时间(s) 17.7(15.9~18.9) 16.9(15.9~18.4) 0.509 门静脉内径(mm) 13.0(12.0~14.0) 12.0(11.0~13.0) 0.060 脾脏长径(cm) 14.3(12.9~15.6) 13.4(11.5~15.0) 0.126 脾脏厚径(cm) 5.2±0.7 4.9±1.0 0.292 Child-Pugh分级评分 7.0(6.0~9.0) 7.0(6.0~8.0) 0.264

表 1 HCC组和非HCC组患者一般情况比较

单因素分析中，性别和病因不是HCC发生的危险因素(χ²值分别为0.505和0.991)，根据单因素分析结果，年龄、血小板和血尿素氮是可能的危险因素，纳入二元Logistic回归模型分析。Logistic回归显示年龄和血小板计数的P值分别为0.006和0.025，P均＜0.05，为HCC发生的独立危险因素，而血尿素氮P=0.483＞0.05，不是危险因素，见表 2。

表 2

表 2 首次EGV行序贯治疗肝硬化GOV患者中HCC发生的危险因素的Logistic回归分析 变量 B SE Wald P值 OR 95% CI for OR Lower Upper 年龄 0.088 0.032 7.541 0.006 1.092 1.026 1.163 血小板 -0.026 0.012 5.034 0.025 0.974 0.953 0.997 血尿素氮 0.024 0.034 0.493 0.483 1.024 0.958 1.095 常数 -4.734 1.974 5.749 0.016 0.009

表 2 首次EGV行序贯治疗肝硬化GOV患者中HCC发生的危险因素的Logistic回归分析

HCC患者中11例患者的甲胎蛋白值处于正常参考值范围内，而小HCC中仅有3例患者甲胎蛋白值高于正常参考值。当甲胎蛋白阈值设为200 ng/ml可发现3例HCC。甲胎蛋白阈值设为20 ng/ml时，可以增加4例HCC诊断，但总体诊断率仅为38.89%，其它均为增强CT、MRI或超声检查发现。

1、3、5年HCC累积发病率分别为7.37% (95% CI 3.61 ~15.03)、14.74% (95% CI 9.09 ~23.90)、17.90% (95% CI 11.63 ~27.53)，见图 1。

图 1

图 1 HCC累积发病率曲线

HCC居于全球恶性肿瘤死亡原因的第2位，5年生存率只有10%。90%的HCC发生在肝硬化人群，合并EVB的患者经过序贯治疗后危及生命的大出血事件显著减少，生存时间得以延长，然而后续HCC风险不能忽视^[2]。我们的研究表明发生首次EGVB的序贯治疗肝硬化患者HCC风险较高，中位随访时间为15个月，HCC发生率为20.39%，1年、3年和5年HCC累积发病率分别为7.37%、14.74%和17.90%。HCC发生的危险因素为发生首次EGVB时的年龄和血小板水平。年龄的OR值为1.092，95%CI为1.026 ~1.163，年龄越大，HCC可能性越高，年龄大1岁HCC可能性增加9.2%。血小板的OR值为0.974，95%CI为0.953 ~0.997，血小板越高，HCC可能性就越小，血小板高1×10⁹/L，HCC可能性降低2.6%。

HCC直径影响预后，直径≤3 cm的HCC被定义为小HCC，和患者预后情况密切相关，1、3、5年生存率分别为98.3%、90.1%和72.1%^[3]。失代偿期肝硬化患者肝脏储备功能差，对肝切除耐受性较差。如果瘤体大，肝脏切除范围大，术后残余肝脏将难以负荷日常生理功能，术后肝衰竭风险会增加。这部分人群的HCC发现宜早，以获得更好的预后。近年来的研究表明微创消融治疗在肝硬化合并小HCC患者有确切的疗效、较高的安全性和较低的花费，其临床效果与手术切除相当^[4-6]。肝硬化人群HCC治疗关键在于早期诊断、早期治疗，在高危人群中进行HCC监测和筛查是最主要的办法^[7]。

甲胎蛋白被认为是HCC特异性血清标志物，在HCC监测和诊断中有重要地位，我国HCC诊疗规范推荐高危人群HCC监测至少半年1次超声联合甲胎蛋白检查^[8]。我们的数据表明11例患者的HCC在诊断时甲胎蛋白值处于正常参考值内，而小HCC仅有3例甲胎蛋白值高于正常参考值。2017年更新的亚太协会肝脏研究学会(APASL) HCC管理指南指出联合超声进行人群HCC筛查时甲胎蛋白诊断阈值定为200 ng/ml，在抗病毒治疗人群中甲胎蛋白诊断阈值可考虑设为更低水平^[9]。在我们的病例中，甲胎蛋白≥200 ng/ml用于肝硬化序贯治疗人群HCC诊断的敏感性和特异性分别为16.66%和100%。Trevisani等^[10]使用200 ng/ml作为阈值在慢性肝病人群中诊断HCC的敏感度和特异度分别为22.4%和99.4%。我们的甲胎蛋白诊断敏感性数值低于Trevisani的研究，其原因可能是小HCC的所占比例高于他们，为38.89% (7/18) vs. 27.40%(23/84)。如果将甲胎蛋白阈值设为200 ng/ml，在我们的病例中可发现3例HCC，肿瘤长径最小者为5.0 cm。此时瘤体已较大，单一的超声检查不难发现肿物，联合甲胎蛋白检测的临床意义有限。如果进一步降低甲胎蛋白阈值到20 ng/ml，此时可以增加4例HCC诊断，发现3例肿瘤长径≤3 cm的小HCC，肿瘤长径最小者为1.00 cm，敏感度和特异度分别为38.89%和98.70%。我们的研究表明小HCC中大多数病例甲胎蛋白值未超过正常参考值上限，因此不宜单独使用甲胎蛋白作为HCC筛查指标。此外，甲胎蛋白检测联合超声在HCC监测中的作用应根据不同的人群和不同的阈值客观看待，在失代偿期肝硬化内镜下序贯治疗的患者中超声联合检测甲胎蛋白以200 ng/ml作为阈值临床价值可能有限，如果将阈值降低至20 ng/ml将有助于发现部分小HCC，但总体的HCC诊断率为38.89%，依然偏低。

超声是目前HCC高危人群常用的监测方式，为各大国际指南所推荐^{[9, 11-12]}。在我们的病例中部分HCC患者半年前超声筛查未见异常，也存在个别病例诊断HCC时超声检查未能发现病灶，提示超声存在一定程度的漏诊。在实际临床工作中超声发现小HCC的能力受肝硬化背景、结节生长位置、结节血供情况和操作者经验等影响，直径1~5 cm的小病灶超声诊断敏感性只有13.6%~50.0%^[13]。

无论甲胎蛋白、超声或者两者联合对肝硬化患者HCC的早期发现能力较为有限，用于HCC高危风险的肝硬化序贯治疗患者随访监测不够理想。一项肝硬化结节癌变的影像学随访研究纳入96例患者，超声、CT和MRI结节检出率分别为42.6%，62.1%和95.2%，增强CT和MRI随访与超声相比具有更高的结节检出率^[14]。为了在高危人群中更早地发现小HCC，争取更好的预后，使用更为敏感和客观的增强CT或MRI作为随访监测手段具有一定价值，有条件的单位可行超声造影检查。CT和MRI检查除了可排查微小HCC、明确有无肝内结节、了解门静脉侧支分流情况外，还可为日后HCC筛查留下“快照”，具有可追溯的优势。

综上所述，肝硬化合并EGV的患者具有较高的肝癌发生率，需重视这部分患者的HCC监测。HCC的危险因素为首次出血时的较大年龄和较低血小板计数。超声联合甲胎蛋白阈值设为20 ng/ml可提高小HCC的发现能力，但仍不够满意，需行更为敏感和客观的增强CT或MRI检查。