高尿酸血症和痛风已成为关节炎的常见病因，是代谢综合征、2型糖尿病、高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、慢性肾脏病等疾病的独立危险因素，其发病率不断上升且有年轻化的趋势，应该引起足够的重视[1]。遗传因素影响高尿酸血症和痛风的全过程，对相关基因及其调控的研究已逐渐成为研究热点。我科收治了1例严重痛风患者，该患者存在脊柱和全身多关节痛风石，对其进行4个常见相关基因(ABCG2、SLC2A9、SLC22A12和MTHFR)的检测，发现其同时存在3个基因的变异。现将该例报道如下，并检索国内外相关文献，分析基因对痛风/高尿酸血症的作用。
对象与方法 一、1例痛风患者的临床资料收集我科于2016年5月诊治1例严重痛风患者，收集并分析其病史、体格检查、实验室及辅助检查、治疗及转归等资料。
二、文献检索截至2017年12月，以“ABCG2”“SLC2A9”“SLC22A12”“MTHFR”分别与“痛风”或“高尿酸血症”组合作为关键词，在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台和维普中文科技期刊数据库收录的期刊论文进行检索；以“ABCG2 and (gout or hyperuricemia)”, “SLC2A9 and (gout or hyperuricemia)” “SLC22A12 and (gout or hyperuricemia)” “MTHFR and (gout or hyperuricemia)”为关键词在Pubmed上检索英文资料。收集并分析检索到的资料。
结果 一、1例痛风患者的病历资料 1. 病史与体格检查患者男，29岁，因“反复多关节肿痛6年，加重3年，右胫前溃疡1周”于2016年5月入我院。6年前患者无明显诱因出现右足部关节肿痛，伴皮温升高，活动障碍，自服止痛药(具体不详)后症状缓解。此后关节肿痛反复发作，均自服止痛药，一直未予规范治疗。3年前关节疼痛扩散至全身其它地方，以双足、双膝、双掌指和双肘为主，并在上述关节出现结节，不规律自服“双氯芬酸钠胶囊”和“泼尼松”(剂量5~20 mg/d)，症状反复，关节结节未能消退。1周前因“右胫前溃疡”在外院就诊，考虑“痛风性关节炎”，以秋水仙碱0.5 mg、2次/日，依托考昔120 mg、1次/日和泼尼松15 mg、1次/日治疗，溃疡未能愈合，为进一步诊治而入我科。患者近2年来体质量下降近40 kg，3个月前确诊“糖尿病”，考虑“药源性可能性大”，予格列齐特缓释片60 mg、2次/日，二甲双胍0.5 g、1次/晚治疗，未监测血糖。1周前在外院就诊时发现血压升高，收缩压最高170 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，服用尼群地平10 mg、2次/日治疗。否认有冠心病及肾病史。有吸烟史10余年，半包/日，有饮酒史10余年，喜饮啤酒，每次约6 000 ml，已戒酒1年。父母健在，母亲有“2型糖尿病、高血压病”史，家族中无类似病例及其它家族性遗传病史。
入院体格检查：体温36.8℃，脉搏92次/分，呼吸16次/分，血压101/70 mm Hg，身高180 cm，体质量100 kg，BMI 30.86 kg/m2。腰围115 cm，臀围120 cm，腰臀比0.96。全身皮肤菲薄，腹部见多发粗细不一紫纹。痛风石弥漫分布，大小不一，以双手、双足、双膝关节伸侧及附近、骶尾部明显，右胫前2处痛风石融合并破溃，伤口直径约2.5 cm，双手多个掌指关节和双膝关节变形伴活动障碍(图 1A、B)。
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图 1 一例痛风患者四肢和脊柱痛风石表现 A：手和大腿内侧痛风石；B：足部痛风石；C：脊柱痛风石MRI表现，箭头所指为硬膜外间隙异常信号灶 |
血常规示白细胞11.8×109/L，中性粒细胞8.09×109/L，ESR 34.0 mm/h，CRP 53.4 mg/L。血液生化示尿酸611.0 μmol/L，肌酐202.0 μmol/L，葡萄糖4.75 mmol/L，甘油三酯4.26 mmol/L，转氨酶和黄疸指数正常。GHbA1c 7.4%。双腕关节X线检查：符合痛风性关节炎改变。腰椎X线检查：①腰椎骨质疏松并退行性变；②L1、L3椎体压缩性骨折，以L3显著；③考虑L4~5椎间盘病变。腰椎MRI：①L3椎体压缩性骨折，L1~5椎体多发骨髓水肿；②腰椎退行性变，T10~L5椎体多发Schmorl结节并终板炎，L3/4、L4/5椎间盘膨出，腰背部皮下软组织水肿；③L3/4、L4/5硬膜外间隙异常信号灶，考虑痛风改变(图 1C)。肾核素：肾小球滤过率(GFR)左肾29.8 ml/min，右肾18.6 ml/min，双肾灌注功能中度降低。彩色多普勒超声检查(彩超)示双肾锥体回声增强，需注意痛风肾、肾结石形成。采用单碱基延伸法行痛风风险基因(ABCG2、SLC2A9、SLC22A12和MTHFR)测定，结果显示：ABCG2基因变异，421 C>A (rs2231142)，为A/A变异型；SLC2A9基因变异，881 G>A (rs3733591)，为G/A变异型；SLC22A12基因变异，831-192 C>A (rs893006)，为C/C变异型；MTHFR呈现基因多态性，677 C>T。
3. 诊治经过入院诊断“痛风性关节炎并下肢溃疡、糖尿病(考虑为糖皮质激素所致继发性)、高血压病(考虑为糖皮质激素所致继发性)、药源性Cushing综合征、肥胖症”。予静脉滴注头孢美唑钠2周，再口服莫西沙星1周抗感染。予泼尼松、秋水仙碱、依托考昔治疗痛风急性发作。予二甲双胍并艾塞那肽降糖。曾使用氨氯地平/缬沙坦降压，后因出现肌酐升高而停用，改用氨氯地平降压。出院时右胫前溃疡愈合，血压100/80 mm Hg，ESR 14.0 mm/h、CRP 6.4 mg/L、血尿酸502 μmol/L，肌酐正常。给予别嘌醇0.1 g、3次/日，秋水仙碱0.5 mg、2次/日，泼尼松10 mg、2次/日，氨氯地平5 mg、1次/日、二甲双胍1 g、2次/日和艾塞那肽5 μg、2次/日带药出院。出院诊断“痛风性关节炎并下肢溃疡、痛风性肾病、继发性糖尿病(糖皮质激素所致)、高血压病(糖皮质激素所致)、药源性Cushing综合征、肥胖症”。此后患者在门诊复诊，因血尿酸不达标，而在1个月后停用别嘌醇，改用非布司他40 mg/d，再1个月后加量至80 mg/d。3个月后停用秋水仙碱，泼尼松逐渐减量，最低至2.5 mg/d。氨氯地平维持使用，血压控制于100~130/80~90 mm Hg。5个月后因“食欲下降伴恶心呕吐1周”而停用二甲双胍和艾塞那肽。2016年11月患者在我院关节外科于全身麻醉下接受后路通道L3/4、L4/5椎管减压术、病灶清除术和L2~5椎体经皮椎弓根钉棒内固定术。术中见关节突破坏，大量灰渣样物质位于关节突周围、黄韧带、硬膜囊周围，并与硬膜囊、神经根黏连。术后病理：送检组织内见大小不等多灶性淡蓝色或粉染色无结构物，部分组织周围见异物巨细胞反应，结合临床，符合痛风石诊断。
二、痛风/高尿酸血症相关基因的文献检索截至2017年12月，以“ABCG2”“SLC2A9”“SLC22A12”“MTHFR”分别与“gout”或hyperuricemia组合在Pubmed进行检索，分别有137、138、139和11篇相关文献，无病例报道。以“ABCG2”“SLC2A9”“SLC22A12”“MTHFR”分别与“痛风”或“高尿酸血症”组合在CNKI、万方数据知识服务平台和维普中文科技期刊数据库进行检索，得到如下结果：①“ABCG2” +“痛风”或“高尿酸血症”14篇；②“SLC2A9” +“痛风”或“高尿酸血症”8篇，其中1篇与结果①的1篇重复；③“SLC22A12”+“痛风”或“高尿酸血症”4篇；④“MTHFR”+“痛风”或“高尿酸血症”5篇。其中探讨ABCG2、SLC2A9、SLC22A12和MTHFR基因多态性与痛风或高尿酸血症关系的论著分别为4篇、4篇、4篇和5篇。荟萃分析有3篇，其中关于ABCG2有2篇，关于SLC22A12有2篇。有5篇为探讨药物和上述基因相关性的研究，其中雌二醇、葛根、虎杖-桂枝药及穿山龙和ABCG2关系各1篇，痹宁和MTHFR关系1篇。其它文献均为综述。未检索到同时具有2个或2个以上基因异常痛风(或高尿酸血症)患者的报道。
讨论遗传因素在痛风和高尿酸血症中起着非常重要的作用。迄今全基因组关联研究(GWAS)已经锁定一些和血尿酸水平变异有关的易感基因，常见的有ABCG2、SLC2A9和SLC22A12等。
ABCG2基因位于4q22染色体，长度66 kb，由16个外显子和15个内含子组成，其编码ABCG2蛋白，是一种ATP结合家族的多功能转运蛋白，既表达于肾近端小管的刷状膜端，参与顶端尿酸盐的分泌，也表达于小肠和肝脏的上皮细胞顶端膜，其还具有肾外调节尿酸的作用。目前已经确定该基因编码蛋白的缺失，可以导致ABCG2尿酸盐转运减少53%[2]。Dehghan等于2008年最早报道了该基因与血尿酸水平相关，目前该基因与血尿酸水平的关系已经在GWAS中被证实[3]。迄今已经基本明确至少10%的白种人的痛风与该位点突变有关。一项基于欧洲人群GWAS数据的荟萃分析显示，该位点的多态性可引起0.57%血尿酸水平变异，且该基因对男性的作用大于女性[3]。在白种人和黄种人中，ABCG2与高尿酸血症的最强关联位点是rs2231142。我国的研究者发现汉族男性人群中rs2231142位点AA基因型痛风发病率远高于CC基因型 。日本的研究显示ABCG2功能严重失活者占痛风早期发病患者(＜20岁)的88.2%，ABCG2功能严重失活大大增加痛风早期发病的危险(OR=22.2)，其痛风发病年龄较ABCG2功能正常者早6.5年[6]。由于该风险等位基因频率在亚洲人群中高达32%，因此推测在亚洲人群中，该基因和血尿酸的相关性可能较其它基因更强。
SLC2A9位于4p16.1，全长214 kb，含有13个编码外显子和1个非编码外显子，是目前被认为影响力最大的易感基因位点，该基因编码葡萄糖转运子9 (GLUT9) [7]。人类GLUT9主要转运尿酸，最初一项对撒丁岛人的研究显示3.5%的血尿酸水平和该基因有关，后来Vitart等发现该基因对尿酸的贡献为1.7% ~5.3%，存在明显的性别差异，对女性的影响可达5.3% ~6.0%，而对男性只有1.2% ~1.7%[8]。后经多个国家的研究证实，该基因在女性的突变率约为男性的2倍。此外该基因还存在种族特异性，Dalbeth等(2013年)的研究显示，果糖负载增加能使高加索人SLC2A9基因表达上调和尿酸排泄下降，但对毛利人和太平洋祖先的种族则无效。目前，Yang (2014年)、Urano (2010年)、Tu (2010年)等已经证实在中国汉族人群、所罗门群岛人群和日本人群中，该基因的rs3733591是痛风和高尿酸血症的重要遗传位点。但同时也有研究者发现该基因是肾性低尿酸血症2型(RHUC2)的致病基因，其中也包括rs3733591位点[9]。我国学者也在2个低尿酸血症的家系中发现SLC2A9基因p.P516T杂合突变是RHUC2的致病位点[10]。由此可见SLC2A9在调节血尿酸水平中起着十分重要的作用，其不但是高尿酸血症的易感基因，也是尿酸水平低下的致病基因。
SLC22A12位于11q13，含有11个外显子和9个内含子，全长2.6 kb，是第1个被发现的尿酸转运蛋白基因。该基因编码人尿酸转运蛋白1 (hURAT1)，此蛋白在调节肾小管尿酸盐重吸收中起着重要作用，有研究表明hURAT1和高尿酸血症的发生有关(Ichida等，2004年)，但也有研究显示原发性RHUC患者存在hURAT1基因突变(Enomoto等，2002年)。SLC22A12基因多态性和尿酸的关联较弱，荟萃分析显示，该基因对血尿酸有0.13%的贡献[11]。Flynn等[12]的研究显示该基因上的rs475688、rs7932775、rs3825018和rs476037等4个位点与痛风存在关联，且具有明显的种族差异性。该基因的N端有3种不同的多态性，均有较大意义，且在有关德国人的研究中显示其可以降低尿酸的排泄率(Graessler等，2006年)。Shima等(2006年)有关日本人群的研究显示该基因的rs893006和男性血尿酸水平相关，以TT型患者的血尿酸水平最低。我国的研究表明在其内含子区和外显子区各有一个位点与高尿酸血症密切相关[13]。丙磺舒、苯溴马隆和氯沙坦可以显著增加SLC22A12基因为野生型的高血压病患者尿酸清除率与肌酐清除率的比值，从而降低血尿酸水平；而在该基因为纯合子或复合杂合子的高血压病和低尿酸血症患者中并未发现这种作用。上述均提示深入了解该基因对研发评估药物以及指导个体化用药有一定价值。
MTHFR基因是近年发现的与血尿酸水平可能相关的基因，其编码亚甲基四氢叶酸还原酶，定位于1p36.3，全长19.3 kb，共有11个外显子。该基因rs1801133位点的多态性以胞嘧啶被胸腺嘧啶替换最为常见。由于该多态性位于催化区域，而MTHFR是同型半胱氨酸代谢的关键酶，故该位点变异可降低MTHFR活性，并增加血浆总体同型半胱氨酸水平，进而与血尿酸水平增加相关。但是该位点和高尿酸血症的关联性目前尚未统一，有研究显示其可能是独立的危险因素，也有研究显示两者并无关联[14-15]。对于该基因和血尿酸的关系还需要进行更多的研究。
痛风的发生与内在易感因素和不良生活方式密切相关[1]。本文的患者具有3个常见基因的变异，是导致其严重痛风的内在因素。该患者既往大量饮酒、有糖尿病和高血压病病史，这对其严重痛风也有影响。目前已经明确，酒精特别是啤酒对痛风有显著影响；GHbA1c升高会增加痛风的风险；血压每升高10 mm Hg，血尿酸会升高0.03 mmol/L[1,16-17] 。由此可见，易感的遗传背景、不良的生活方式和既往疾病史共同引发了该患者的严重痛风。
目前我国人群所特异的痛风和高尿酸血症的遗传学研究尚欠缺，对基因位点的分子机制亦有待探讨，对其深入研究不仅可帮助筛查高危人群，还能为痛风、高尿酸血症以及诱发病与伴发病的治疗提供新的思路，以助于达到及时进行干预和规范治疗的目的，避免患者产生严重并发症[18]。
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