脑卒中是世界成年人死亡以及致残的主要原因之一[1]。在中国，据统计每年有(150~200)万新发卒中病例，大约70%为缺血性卒中[1]。甲状腺是人体最大的内分泌腺, 其分泌的甲状腺激素在人体生长发育以及物质能量代谢中发挥重要作用，其功能异常可导致多系统、多器官受损。甲状腺功能亢进(甲亢)与急性缺血性卒中(AIS)关系密切。现较多研究显示甲亢为AIS发病的危险因素[2]。李灿锥等[3]关于甲亢与卒中发病相关性的前瞻性研究的Meta分析显示，甲亢患者发生卒中的风险是甲状腺功能正常人群的1.35倍。Brandt等[4]认为甲亢可增加缺血性卒中的病死率，Dekkers等[5]发现在确诊甲亢后的3个月内卒中风险以及病死率最高。Tsai等[6]发现甲亢患者坚持服用抗甲亢药物可以降低卒中风险。但笔者见甲亢合并AIS的临床特点、卒中严重程度、早期转归的相关研究少有报道。考虑卒中的危险因素较多，Logistic回归在自变量较多的情况下，易产生共线性问题[7]。在本研究中，笔者使用倾向评分匹配(PSM)，均衡混杂因素，减少组间因素对卒中的影响，减少观察性研究的选择性偏倚，以便更好地阐述甲亢和AIS的关系以及甲亢合并AIS的早期转归，现将研究结果报告如下。
对象与方法 一、研究对象连续纳入2002年9月1日至2017年8月31日在中山大学附属第三医院、广州市三九脑科医院、广州医科大学附属脑科医院所有诊断为AIS合并甲亢的患者共124例作为甲亢组。纳入标准：①符合文献[8]《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中AIS的诊断标准，并经颅脑CT或MRI确诊；②入院24 h内完善甲状腺功能及常规化验检查；③符合第8版《内科学》中甲亢的诊断标准。排除标准：①有甲状腺功能减退(甲减)或者甲状腺功能正常；②有脑出血、蛛网膜下隙出血；③接受静脉溶栓治疗、支架植入术后。
连续纳入2016年2月1日至2017年8月31日在中山大学附属第三医院所有甲状腺功能正常的AIS患者414例作为甲功正常组。纳入标准：①AIS的诊断与甲亢组相同；②入院24 h内完善甲状腺功能及常规化验检查；③甲状腺功能正常。排除标准：①有甲状腺功能减退(甲减)或甲亢，正在接受甲状腺素或抗甲状腺药物治疗；②有脑出血，蛛网膜下隙出血；③接受静脉溶栓治疗、支架植入术后。
二、数据的收集 1. 一般资料收集患者人口统计学资料(年龄、性别)和血管危险因素[高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、心房颤动、脑卒中史、吸烟史、饮酒史][9-10]。入院时行美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，入院24 h内空腹抽血测定的血红蛋白、红细胞及白细胞计数、红细胞压积、血小板、中性粒细胞百分比、白蛋白、凝血功能、空腹血糖、GHbA1c、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、尿酸、同型半胱氨酸、平均住院日、FT3、FT4和TSH。
2. 疾病定义及甲状腺功能指标参考范围高血压病：既往有高血压病史，或在未使用降压药情况下非同日3次测量血压显示收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=1.33 kPa)和(或)舒张压≥90 mm Hg。糖尿病：既往有糖尿病史，或空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或随机血糖≥11.1mmo/L。心房颤动：既往有心房颤动病史或入院后心电图/心电监护显示心房颤动。冠心病：符合以下1项或以上：①既往有冠心病史或介入治疗术史或冠脉搭桥术史；②经冠状动脉CT血管造影(CTA)或数字减影血管造影(DSA)证实，存在冠状动脉粥样硬化性狭窄，狭窄范围≥50%；③有典型的心绞痛症状或心电图提示心肌缺血。吸烟史：正在吸烟(每日至少1支，持续超过3个月)或戒烟5年内。饮酒史：酗酒为饮酒量(折合为乙醇量)＞50 g/d，时间持续超过1年。TSH参考值范围：0.55~4.78 mU/L，FT3参考值范围：3.5~6.5 pmol/L，FT4参考值范围：11.5~22.7 pmol/L。
3. 卒中后神经功能缺损严重程度评估以入院首次NIHSS评分作为评估卒中后神经功能缺损严重程度的指标，NIHSS≤5分为轻度，NIHSS＞5分为中重度[10]。
4. 转归评估根据出院时的改良Rankin量表评分(mRS)评估患者卒中后的早期转归，住院期间死亡、病情危重自动出院、卒中前mRS＜3分, 而出院时mRS≥3分或者卒中前mRS≥3分，而出院时mRS评分较卒中前升高为转归不良，出院时mRS＜3分为转归良好[11]。
三、统计学处理PSM是在给定一组协变量(潜在的混杂因素)的前提下，计算出任一研究对象分到试验组或对照的条件概率，即倾向得分，对具有相近得分的研究对象进行匹配(1:1或1:n)，目的在于消除回顾性研究中混杂因素对研究结果的影响。使用PSM能够更好地校正混杂因素，以助更明确地阐述甲亢与AIS的关系。在本研究中，笔者应用SPSS 23.0中PSM模块、采用1:1最近邻匹配法、设定卡钳值为0.2进行PSM分析，以α=0.05作为检验水准。
应用SPSS 23.0处理数据，符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用构成比(%)表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果 一、PSM前甲亢组及甲功正常组临床特征比较相比较甲功正常组患者而言，甲亢组患者以女性居多，卒中的年龄更年轻，血红蛋白、红细胞压积、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C浓度更低，心房颤动率、卒中复发率更高，住院时间更长，而合并高血压病、糖尿病者较少，见表 1。
|
表 1 甲亢组及甲功正常组PSM前后基线资料比较 |
将甲亢组作为基准组，选择年龄、性别、高血压病、冠心病、心房颤动、糖尿病、卒中史、吸烟史、饮酒史、血红蛋白、红细胞计数、白细胞、红细胞压积、血小板、中性粒百分比、白蛋白、凝血功能、空腹血糖、GHbA1c、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、尿酸、同型半胱氨酸、平均住院日作为协变量，以1:1最近邻匹配法，卡钳值为0.2进行PSM后甲功正常组共入选92例作为对照, 2组共184例，2组所有协变量比较差异均无统计学意义(P均＞0.05)，见表 1。
三、甲亢组及甲功正常组神经功能缺损严重程度比较PSM前，甲亢组卒中的中重度比例(40.3%)高于甲功正常组(20.1%)(P＜0.05)，见表 2。PSM后，甲亢组的卒中中重度的比例(42.9%)仍然高于甲功正常组(26.7%)(P＜0.05)，见表 2。即甲亢组卒中神经功能缺损程度比甲功正常组严重。将PSM前的甲亢组(124例)的FT4水平进行受试者工作特征(ROC)曲线分析，结果示FT4 =18.99 pmol/L为判断甲亢合并AIS严重程度的最佳截断值，其灵敏度为86.4%，特异度为49.2%，ROC曲线下面积为0.703(95%CI为0.612~0.794，P＜0.05)，见图 1。将PSM前的甲亢组(124例)的FT4＜18.99 pmol/L患者设置为A组，FT4≥18.99 pmol/L患者设为B组，比较两者发现后者卒中中重度的比例(60.7%)高于前者(20.0%)(P＜0.001)，见表 3。进一步说明了甲状腺素可加重AIS神经功能损伤程度。
|
图 1 PSM前甲亢组FT4水平受试者工作特征(ROC)曲线 |
|
|
表 2 甲亢组及甲功正常组PSM前后神经功能缺损严重程度以及早期临床转归比较 |
|
|
表 3 甲亢组中不同FT4患者卒中严重程度以及早期转归差异性比较 |
PSM前，甲亢组转归不良患者比例较甲功正常组高(P < 0.05)；PSM后，甲亢组转归不良患者比例仍较甲功正常组高，但比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 2。将PSM前的甲亢组(124例)中FT4＜18.99 pmol/L的患者设置为A组，FT4≥18.99 pmol/L的患者设为B组，2组间早期临床转归比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 3。
讨论本研究显示在校正了年龄、性别、高血压病、冠心病、心房颤动、糖尿病、卒中病史、吸烟史、饮酒史、白细胞、红细胞计、血红蛋白、红细胞压积、血小板、中性粒百分比、白蛋白、凝血功能、空腹血糖、GHbA1c、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、尿酸、同型半胱氨酸、平均住院日混杂因素后，甲亢组卒中程度仍较甲功正常组严重，这提示了甲亢可加重AIS损伤程度，而2组的卒中早期临床转归无统计学差异。FT4为18.99 pmol/L是判断卒中严重程度的截断值，其灵敏度为86.4%，特异度为49.2%，ROC曲线下面积为0.703。
甲状腺功能异常与AIS关系密切。越来越多的研究显示甲亢可以增加卒中的发病率[3-4, 12]。我们的研究显示，甲亢可加重卒中，并且FT4可能有助于判断缺血性卒中的严重程度。Rastogi等[13]发现诱发甲亢小鼠脑缺血再灌注后，其神经功能缺损程度明显增加，脑梗死病灶体积随着甲状腺激素的增加而增加。耿玉荣等[14]的临床研究也证实了与非甲亢组相比，甲亢组卒中的神经功能缺损程度更严重，卒中面积更大。
Wollenweber等[15]认为甲亢增加了心房颤动和心源性栓塞的风险，而心源性栓塞相比其他卒中类型更严重，所以甲亢合并缺血性卒中患者的预后更差。我们的研究表明甲亢确实增加了心房颤动的风险，但校正该因素后，甲亢组卒中程度仍然较非甲亢组严重。Ordookhani等[16]认为甲亢导致凝血与纤溶系统失衡，使患者体内更容易产生血栓，而我们的研究显示PSM前2组的凝血功能无差异。现有的大部分研究显示甲亢患者相比甲功正常者来说，总胆固醇和LDL-C更低，这与我们的研究一致[17]。从上述可以看出，甲状腺激素可能不是在心房颤动、血液的高凝状态以及血脂的异常方面加重卒中后损伤，可能考虑以下机制：①甲状腺激素可增加交感神经的兴奋性，血管持续痉挛，使脑组织的供血量进一步下降，加重脑组织损伤[18]。另外血管痉挛容易使血管内膜受损，改变血流动力学，增加血黏稠度及血流阻力，可导致梗死面积增大。②甲状腺激素增多，基础代谢率增高，组织能量消耗以及需氧量增加，进一步加重了脑组织缺血缺氧。③甲状腺激素可促进动脉粥样硬化[19]。甲亢致LDL-C、总胆固醇降低，这与甲减所致动脉粥样硬化的机制不同，甲状腺激素增加交感神经的兴奋性以及血管壁对交感神经的敏感性，使外周血管收缩，肾灌注减少，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，水钠潴留，血管紧张素Ⅱ分泌增多，血管平滑肌细胞生长和细胞外基质改变，导致颈动脉粥样硬化[20]。另外一方面，免疫介导机制也可能是甲亢导致动脉粥样硬化的主要原因，Utku等[21]报道Graves病患者颈内动脉末端严重狭窄，经肾上腺皮质激素及血浆交换治疗后3个月可恢复正常。④免疫功能异常。甲亢是自身免疫性疾病。Moodley等[22]证实在大脑血管存在甲状腺自身抗体的抗原靶点，这说明甲状腺自身免疫可能会引发颅内血管炎症。⑤甲状腺激素可能加剧血脑屏障的破坏，Keshavarz等[23]发现诱发甲亢的小鼠缺血再灌注后，其血脑屏障的破坏比甲功正常小鼠严重。
本研究显示，甲亢组入院卒中程度重，而PSM后2组出院时早期临床转归无差异，考虑与甲亢组年龄偏小、基础疾病相对非甲亢组少、甲亢得到控制后(甲亢组92例中有78例入院后予以抗甲亢药物治疗)神经症状得到改善有关。有文献显示甲状腺毒症会促进卒中病情的发展，甲亢得到控制后，神经功能症状能有效缓解，有效控制甲亢还可以减少卒中的复发率[24]。这说明如果甲亢得到及时的处理和控制，甲亢合并卒中的早期临床转归良好。
在本研究中，FT4为18.99 pmol/L是判断甲亢合并AIS严重程度的最佳截断值，其灵敏度高，而特异度不高。在临床中，我们要提高警惕，识别重症疾病，及时进一步完善相关检查，给予正确的处理，故对于判断卒中的严重程度，更需要灵敏度高的指标。
本研究存在一定的局限性，主要包括：①为回顾性研究，虽然采用了PSM使2组具有很好的可比性，但仍不能完全排除一些潜在的偏倚因素。②样本量不大，由于甲亢合并AIS病例相对较少，且符合严格的纳入以及排除标准，并通过PSM，故筛掉了较多样本。但我们的研究仍能阐明甲亢可加重卒中的损伤程度。
综上所述，我们的研究数据提示甲亢是加重AIS损伤程度的危险因素，并且FT4可能可以作为判断缺血性卒中严重程度的指标。一旦确诊甲亢，需积极控制甲状腺激素水平，减少卒中的发病率、复发率以及减轻卒中的严重程度。
| [1] |
Wang YJ, Zhang SM, Zhang L, Wang CX, Dong Q, Gao S, Huang RX, Huang YN, Lv CZ, Liu M, Qin HQ, Rao ML, Xiao Y, Xu YM, Yang ZH, Wang YJ, Wang CX, Wang JZ, Wang WZ, Wang J, Wang WJ, Wu J, Wu SP, Zeng JS, Zhang SM, Zhang L, Zhao XQ, Zhong LY. Chinese guidelines for the secondary prevention of ischemic stroke and transient ischemic attack 2010[J]. CNS Neurosci Ther, 2012, 18(2): 93-101. DOI:10.1111/cns.2012.18.issue-2 |
| [2] |
Ahn JH, Jeon JP, Kim JE, Ha EJ, Cho WS, Park YJ, Cho NH, Choi HS, Kang HS, Son YJ, Bang JS, Oh CW. Association of hyperthyroidism and thyroid autoantibodies with moyamoya disease and its stroke event: a population-based case-control study and meta-analysis[J]. Neurol Med Chir (Tokyo), 2018, 58(3): 116-123. DOI:10.2176/nmc.oa.2017-0198 |
| [3] |
李灿锥, 李朝晖, 周强, 罗志伟. 甲状腺功能亢进症与卒中发病相关性:一项基于前瞻性队列研究的Meta分析[J]. 中华肥胖与代谢病电子杂志, 2016, 2(4): 230-236. |
| [4] |
Brandt F, Green A, Hegedus L, Brix TH. A critical review and meta-analysis of the association between overt hyperthyroidism and mortality[J]. Eur J Endocrinol, 2011, 165(4): 491-497. DOI:10.1530/EJE-11-0299 |
| [5] |
Dekkers OM, Horvath-Puho E, Cannegieter SC, Vandenbroucke JP, Sorensen HT, Jorgensen JO. Acute cardiovascular events and all-cause mortality in patients with hyperthyroidism: a population-based cohort study[J]. Eur J Endocrinol, 2017, 176(1): 1-9. DOI:10.1530/EJE-16-0576 |
| [6] |
Tsai MS, Chuang PY, Huang CH, Shih SR, Chang WT, Chen NC, Yu PH, Cheng HJ, Tang CH, Chen WJ. Better adherence to antithyroid drug is associated with decreased risk of stroke in hyperthyroidism patients[J]. Int J Clin Pract, 2015, 69(12): 1473-1485. DOI:10.1111/ijcp.12724 |
| [7] |
Evans SJW. Stratification for Spontaneous Report Databases[J]. Drug Saf, 2008, 31(11): 1049-1052. DOI:10.2165/00002018-200831110-00009 |
| [8] |
中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J]. 中华神经科杂志, 2015, 48(4): 246-257. |
| [9] |
李迪, 王文志. 2015年《中国脑血管病一级预防指南》解读[J]. 中国循环杂志, 2015, 30(11): 62-65. |
| [10] |
Ma L, Zhu D, Jiang Y, Liu Y, Ma X, Liu M, Chen X. Low triiodothyronine: a new facet of inflammation in acute ischemic stroke[J]. Clin Chim Acta, 2016, 458: 63-67. DOI:10.1016/j.cca.2016.04.023 |
| [11] |
Forti P, Maioli F, Coveri M, Nativio V, Arnone G, Loreti A, Zoli M, Sacquegna T, Procaccianti G. Thyroid function tests and early outcomes of acute ischemic stroke in older euthyroid patients[J]. Exp Gerontol, 2015, 61: 8-14. DOI:10.1016/j.exger.2014.11.011 |
| [12] |
Chen Q, Yan Y, Zhang L, Cheng K, Liu Y, Zhu W. Effect of hyperthyroidism on the hypercoagulable state and thromboembolic events in patients with atrial fibrillation[J]. Cardiology, 2014, 127(3): 176-182. DOI:10.1159/000356954 |
| [13] |
Rastogi L, Gupta S, Godbole MM. Pathophysiological basis for thyrotoxicosis as an aggravating factor in post-ischemic brain injury in rats[J]. J Endocrinol, 2008, 196(2): 335-341. DOI:10.1677/JOE-07-0483 |
| [14] |
耿玉荣, 柳英杰, 张慧丽, 王宏. 甲状腺功能亢进并发急性脑梗死患者其静脉溶栓治疗的预后和安全性评价[J]. 吉林大学学报, 2017, 43(2): 369-374. |
| [15] |
Wollenweber FA, Zietemann V, Gschwendtner A, Opherk C, Dichgans M. Subclinical hyperthyroidism is a risk factor for poor functional outcome after ischemic stroke[J]. Stroke, 2013, 44(5): 1446-1448. DOI:10.1161/STROKEAHA.113.000833 |
| [16] |
Ordookhani A, Burman KD. Hemostasis in overt and subclinical hyperthyroidism[J]. Int J Endocrinol Metab, 2017, 15(3): e44157. |
| [17] |
Peppa M, Betsi G, Dimitriadis G. Lipid abnormalities and cardiometabolic risk in patients with overt and subclinical thyroid disease[J]. J Lipids, 2011, 2011: 575840. |
| [18] |
Choi J, Suthakar P, Farmand F. Fatal outcome in a Hispanic woman with moyamoya syndrome and Graves' disease[J]. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep, 2016, 2016. |
| [19] |
Delitala AP, Orru M, Filigheddu F, Pilia MG, Delitala G, Ganau A, Saba PS, Decandia F, Scuteri A, Marongiu M, Lakatta EG, Strait J, Cucca F. Serum free thyroxine levels are positively associated with arterial stiffness in the SardiNIA study[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2015, 82(4): 592-597. DOI:10.1111/cen.2015.82.issue-4 |
| [20] |
Volzke H, Robinson DM, Schminke U, Ludemann J, Rettig R, Felix SB, Kessler C, John U, Meng W. Thyroid function and carotid wall thickness[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(5): 2145-2149. DOI:10.1210/jc.2003-031028 |
| [21] |
Utku U, Asil T. Reversible MR angiographic findings in a patient with autoimmune graves disease[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2004, 25(9): 1541-1543. |
| [22] |
Moodley K, Botha J, Raidoo DM, Naidoo S. Immuno-localisation of anti-thyroid antibodies in adult human cerebral cortex[J]. J Neurol Sci, 2011, 302(1-2): 114-117. DOI:10.1016/j.jns.2010.11.027 |
| [23] |
Keshavarz S, Dehghani GA. Cerebral ischemia/reperfusion injury in the hyperthyroid rat[J]. Iran J Med Sci, 2017, 42(1): 48-56. |
| [24] |
Shah NH, Khandelwal P, Gordon-Perue G, Shah AH, Barbarite E, Ortiz G, Forteza AM. Acute thyrotoxicosis of graves disease associated with moyamoya vasculopathy and stroke in latin american women: a case series and review of the literature[J]. World Neurosurg, 2016, 92: 95-107. DOI:10.1016/j.wneu.2016.04.122 |