间质性肺疾病(ILD)为呼吸系统的常见难治性疾病，病理变化多表现为弥漫性肺间质的炎症和纤维化，临床表现多见活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、渐进性劳力性气促等，病因多数不明^[1-2]。目前肾上腺皮质激素(激素)、肺移植是治疗该病关键手段，但后者由于费用昂贵，肺源缺乏，故临床应用受限。研究表明，虽然激素能抑制肺泡炎及纤维化时期炎症反应，但不良反应明显，而激素联合环磷酰胺能诱导纤维化可逆性恢复，促进病变组织恢复，改善呼吸功能^[3-4]。目前国内关于不同剂量激素治疗ILD比较的研究较少。因此，本研究主要探究环磷酰胺联合不同剂量激素治疗ILD的临床效果，现报告如下。

2015年6月至2017年6月在我院住院治疗的90例ILD患者(根据最小样本量估计方式算出样本量，α=0.05，β=0.10，计算最少需要87例，最终纳入90例)，均符合以下病例纳入标准：①符合《呼吸疾病诊疗指南》中相关诊断标准，均经肺CT、胸部X线摄片或血液免疫学等检查确诊为ILD，伴进行性呼吸困难，少痰，干咳，双下肺吸气末捻发音，或存在湿啰音；②参加本研究前6个月未接受激素治疗；③年龄≥20岁；④对本研究知情且签署同意书^[5]。排除合并心、脑、肾、肝及血液、造血系统疾病者，过敏体质或对本研究药物成分过敏者，精神疾病患者，感染所致ILD者，合并急性感染、恶性肿瘤、阻塞性肺通气障碍、支气管扩张者，妊娠、哺乳期妇女。按照随机数字表法分为A、B、C组各30例。A组男20例、女10例，年龄20~64岁、中位年龄48岁，病程1~4年、中位病程2年，特发性间质性肺纤维化18例、结缔组织病相关性ILD 8例、结节病2例、其他2例；B组男19例、女11例，年龄22~65岁、中位年龄48岁，病程2~4年、中位病程2年，特发性间质性肺纤维化15例、结缔组织病相关性ILD 9例、结节病3例、其他3例；C组男18例、女12例，年龄23~63岁、中位年龄48岁，病程1~5年、中位病程2年，特发性间质性肺纤维化16例、结缔组织病相关性ILD 10例、结节病3例、其他1例。3组一般资料比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。本研究经医院医学伦理委员会批准。

所有患者均接受基础治疗，包括止咳、祛痰等，并口服环磷酰胺，初始剂量25~50 mg/d，每间隔10 d增加25 mg，直至150 mg/d，用药后予以补钙、保护胃黏膜等处理。在此基础上A组患者予高剂量泼尼松1.0 mg/ (kg·d)，治疗4周后剂量减半，连续用药8周后以维持剂量0.5 mg/ (kg·d)隔日用药。B组患者予中等剂量泼尼松0.75 mg/ (kg·d)，治疗4周后剂量减半，持续8周后以此维持剂量隔日服药。C组予低剂量泼尼松0.5 mg/ (kg·d)，持续治疗4周后参考疗效标准^[6]减量至0.25 mg/kg，连续用药8周后以此剂量隔日服药。3组均治疗3个月后观察疗效。

包括：①肺功能检测，采用德国Jaeger Masterscreen系列肺功能仪于治疗前后检测FVC、用力肺活量占预计值百分比(FVC%)、FEV₁、一氧化碳弥散量(DLCO)、DLCO占预计值百分比(DLCO%)；②实验室指标检测，3组患者于开始治疗前留取外周肘静脉血，经ELISA法行血清IL-6检测；③胸部高分辨率CT (HRCT)检查，由专业工作人员参考相关标准^[7]评分，磨玻璃样变、胸膜边缘不规则、肺胸膜下条索影、蜂窝样变、胸膜下囊泡分别赋值1~5分，按照支气管肺段(1~18)受累情况进行评分，1~3段记1分，4~9段记2分，＞9段记3分，HRCT总分0~30分；④不良反应，治疗期间定期行肺CT、X线胸片等常规检查，并监测肝、肾功能，观察3组治疗期间不良反应发生状况。

采用SPSS 19.0处理数据，计数资料以百分比表示，组间比较行χ²检验或Fisher确切概率法；计量资料以x±s表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采取LSD-t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

治疗前，3组ILD患者的FVC、FVC%、FEV₁、DLCO、DLCO%组间比较差异均无统计学意义(P均＞0.05)，治疗后3组患者的上述指标均高于同组治疗前(P均＜0.05)。治疗后，A组FVC、FVC%、FEV₁、DLCO、DLCO%均高于B、C组(P均＜0.05)，B组上述指标均高于C组(P＜0.05)，见表 1。

表 1

表 1 治疗前后3组ILD患者的肺功能指标比较(x±s) 项目 时点 A组(30例) B组(30例) C组(30例) F值 P值 FVC(L) 治疗前 2.40±0.54 2.42±0.48 2.41±0.42 0.013 0.987 治疗后 2.98±0.51a 2.79±0.31ab 2.63±0.26abc 6.520 0.002 FVC%(%) 治疗前 69.0±12.4 69.7±11.9 69.9±11.3 0.052 0.949 治疗后 89.8±13.4a 84.1±12.9ab 72.2±15.1abc 12.607 ＜0.001 FEV1(L) 治疗前 2.16±0.31 2.13±0.36 2.17±0.23 0.140 0.870 治疗后 2.67±0.31a 2.30±0.21ab 2.04±0.41abc 29.260 ＜0.001 DLCO(L) 治疗前 5.55±1.24 5.26±1.35 5.00±1.21 1.412 0.249 治疗后 6.95±0.78a 6.44±1.15ab 5.77±1.42abc 7.985 ＜0.001 DLCO%(%) 治疗前 67.8±9.6 68.1±6.8 66.0±5.4 0.675 0.512 治疗后 80.8±11.5a 75.0±6.9ab 71.1±7.7abc 9.040 ＜0.001 注：与治疗前比较，aP < 0.05；与A组比较，bP < 0.05；与B组比较，cP < 0.05

表 1 治疗前后3组ILD患者的肺功能指标比较(x±s)

治疗前3组ILD患者的IL-6水平组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后3组患者的IL-6水平均低于同组治疗前(P均＜0.05)。治疗后，A组血清IL-6水平低于B、C组(P均＜0.05)，B组血清IL-6水平低于C组(P＜0.05)。治疗前后3组组内及治疗后HRCT评分组间比较差异均无统计学意义(P均＞0.05)，见表 2。

表 2

表 2 治疗前后3组ILD患者的IL-6水平及HRCT评分比较(x±s) 项目 时点 A组(30例) B组(30例) C组(30例) F值 P值 IL-6(ng/L) 治疗前 60.9±21.3 60.3±20.7 60.3±20.4 0.008 0.992 治疗后 40.1±15.1a 50.0±11.2ab 58.4±13.5abc 14.040 ＜0.001 HRCT评分(分) 治疗前 7.42±4.12 7.25±3.96 7.51±3.86 0.033 0.968 治疗后 7.12±4.01 7.09±3.76 7.11±3.92 ＜0.001 1.000 注：与治疗前比较，aP < 0.05；与A组比较，bP < 0.05；与B组比较，cP < 0.05

表 2 治疗前后3组ILD患者的IL-6水平及HRCT评分比较(x±s)

治疗期间，90例患者中有6例出现恶心、呕吐，停药2 d后症状消失；头晕2例，停药后自然恢复；腰背部疼痛1例，服用钙剂后症状减轻。其中，A组不良反应发生率为10% (3/30)，B组为13% (4/30)，C组为7% (2/30)，3组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ²=0.741, P=0.691)。

ILD的发病机制尚未明确，其发病隐蔽，病情进展缓慢，初期机体容易发生肺及肺泡壁炎症反应，若不及时控制，炎症逐渐侵入间质部分及血管，诱发间质性肺纤维化，患者肺通气功能下降，导致呼吸困难^[8]。目前临床上ILD缺乏特效治疗药，多采用激素、免疫抑制药、抗纤维化等治疗。

早期应用激素药物虽可减轻肺部炎症，延缓肺纤维化进程，改善呼吸困难、气促、喘息等临床体征及症状，但单用对特异性肺纤维化等疾病无效，且易诱发多器官、多系统不良反应。环磷酰胺为广谱抗癌药物，属于氮芥类烷化剂，体外无活性，依赖肝细胞微粒体酶系统中细胞色素P450氧化，可形成醛磷酰胺或4-羟基环磷酰胺，开环后转变为氯乙基磷酰胺，烷化作用强，诱导DNA链交叉连接，影响基因转录、复制，促使炎性细胞凋亡^[9]。雷玲等^[10]报道，激素联合环磷酰胺治疗ILD疗效优于单用环磷酰胺，能有效减轻患者全身炎症状态，改善肺功能。

本研究显示，治疗后3组ILD患者随着激素剂量的增加，FVC、FVC%、FEV₁、DLCO、DLCO%呈上升趋势，IL-6水平呈下降趋势，以A组改善效果更为显著，表明环磷酰胺联合高剂量激素治疗ILD能缓解患者机体炎症反应，改善肺功能。研究发现，一旦机体肺组织出现损伤，巨噬细胞会被激活，机体炎症反应加重，诱导纤维细胞增生及增殖，基于其他细胞因子作用下大量细胞外基质合成，最终引起ILD^[11]。李本珍等^[12]报道，IL-6为机体淋巴细胞受刺激时分泌出的低分子蛋白质，对机体细胞生长、分化具有一定调节作用，并能缓解免疫应答反应及急性期反应。而激素治疗ILD，其作用机制为抑制炎症及免疫过程，促使肺泡巨噬细胞减少，阻滞其分泌转化生长因子-β (TGF-β)、TNF-β等细胞因子，从而诱导大鼠成纤维细胞TGF-β1 mRNA表达下调，促使其活性受抑。环磷酰胺具有抗炎、免疫抑制作用，可缓解肺泡炎症、纤维化，经中性粒细胞、炎性介质刺激实现抗炎效果。口服环磷酰胺易吸收，用药1 h后血药浓度达到最高峰，进入体内后于全身各组织广泛分布，联合高剂量激素行抗炎治疗可诱导纤维化可逆性恢复，加快病变组织恢复，从而改善患者呼吸功能。沈锦红等^[13]也报道，短期内予ILD患者不同剂量激素的疗效均明显，而高剂量激素治疗能有效控制炎症反应，降低患者白细胞，调节红细胞参数，改善患者肺功能。本研究中，治疗前后3组患者的胸部HRCT评分比较差异并无统计学意义，考虑为治疗与观察期均较短，高剂量激素对ILD患者肺组织的远期影响尚待日后进一步研究探讨。

既往研究显示，长期单纯使用激素类药物不良反应明显，多表现为免疫低下、高血糖、骨质疏松、消化性溃疡等^[14-15]。较其他化学治疗药物而言，环磷酰胺也有类似不良反应，如胃肠反应、肝肾功能损伤、脱发及骨髓抑制引起白细胞下降等。有学者报道，联合应用环磷酰胺及高剂量激素时，在给药过程中嘱患者多饮水，及时补液，确保充足液体进出量，并密切监测血、尿常规及肝肾功能，能减少不良反应的发生率^[16]。本研究中，3组ILD患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义，胃肠反应多见恶心、呕吐、食欲减退，停药2 d后基本消失；肝肾功能损伤轻微，基本停药后消失，表明短期应用环磷酰胺联合高剂量激素治疗ILD较为安全，未增加不良反应发生率。

目前，在防治ILD方面仍然存在不少问题，动物实验数据较多，临床研究相对较少，且往往是短病程、小样本研究，对于该病自然演变进程及规律难以把握，长期治疗是否能使患者受益的相关资料尚缺乏。同时，有报道指激素联合免疫抑制药治疗肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、肺泡蛋白沉着症、特异性肺纤维化、家族性肺纤维化等疾病效果较差^[17]。本研究未对不同类型的ILD进行深入研究，且研究所涉及的观察指标有限，血气中的PaCO₂、PaO₂等因素未有涉及。同时，由于本文选取样本量受限，观察时间较短，可能存在抽样误差，故今后需进一步扩大样本量，深入调查研究。

综上所述，环磷酰胺联合高剂量激素在短期内能有效改善ILD患者的炎症状态与肺功能，安全性好。