低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)是由多病因引起的以下丘脑-垂体释放激素障碍为特征的性激素缺乏症。HH可分为特发性HH(IHH)和获得性HH，以IHH最为常见。HH合并严重胰岛素抵抗少有报道。我科近期收治1例IHH合并严重胰岛素抵抗患者，现报告如下，并检索国内外相关文献作分析，旨在提高临床医师对IHH的认识，同时分析IHH与胰岛素抵抗的关系。

我科于2017年8月诊治1例IHH患者，收集并分析其病史、体格检查、实验室及辅助检查、治疗等资料。

以“特发性低促性腺激素性性腺功能减退/idiopathie hypogonadotropic hypogonadism”与“胰岛素抵抗/insulin resistance”为检索词，对PubMed、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台和维普中文科技期刊数据库中截至2018年4月1日的相关文献进行检索与分析。

患儿男，16岁，因“发现阴茎、睾丸小10余年”于2017年8月2日入我院。患者足月顺产，出生体质量不详，母乳喂养，学习成绩尚可。11年前，父母发现患儿阴茎、睾丸较同龄人小，多次于当地医院儿科就诊，未予特殊处理。2年前患儿开始出现体质量、身高明显增长，体质量在2年内增加10 kg，身高增长15 cm，间有晨勃。无胡须、阴毛、腋毛生长，无喉结突出，无变声，无遗精。11年前曾因“鞘膜积液”在当地医院行手术治疗，术后恢复良好。患儿无遗传病史，父母非近亲结婚，父亲身高160 cm，体质量65 kg，14岁进入青春期。母亲身高153 cm，体质量60 kg，于13岁月经来潮，进入青春期。患儿有1妹妹，生长发育正常。无肥胖、糖尿病家族史。

入院体格检查：血压103/59 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高168 cm，体质量67 kg，BMI 23.74 kg/m²，腰围91 cm，臀围91 cm，腰臀比1:1。坐高83 cm，指尖距171 cm，上部量79 cm，下部量89 cm。神志清晰，对答切题。口唇、硬腭和软腭未见明显异常，发音清晰。全身皮肤黏膜弹性好，无紫纹，颈背可见黑棘皮样改变(图 1)，无胡须、腋毛、阴毛。甲状腺不大，未闻及血管杂音。未触及喉结。心、肺、腹无特殊。阴茎呈幼稚型，长3 cm，睾丸触之较软，容量约3 ml。Tanner分期Ⅰ期。嗅觉检查无异常。生理反射存在，病理反射未引出。

图 1

图 1 一例IHH合并严重胰岛素抵抗患者颈部的黑棘皮样改变

血、尿、粪常规均无明显异常。常规生化检查示：AST 36 U/L，ALT 67U/L，碱性磷酸酶284.0 U/L，尿酸491 μmol/L，总胆固醇4.44 mmol/L，甘油三酯2.16 mmol/L，LDL-C 2.92 mmol/L。性激素6项：睾酮2.39 nmol/L(我院正常参考值8.4 ~28.7 nmol/L)，促黄体生成激素(LH)0.20 mIU/ml (1.5~9.3 mIU/ml)，卵泡刺激素(FSH)1.55 mIU/ml(1.4~18.1 mIU/ml)，雌二醇79.23 pmol/L (＜146.1 pmol/L)，孕酮1.41 nmol/L(0.89~3.88 nmol/L)，垂体泌乳素38.92 μIU/ml(48~375 μIU/ml)。血浆皮质醇水平正常，节律存在，促肾上腺皮质激素(ACTH)正常。每日尿量800 ml。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)185 ng/ml(111~903 ng/ml)，类胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3) 5 010 ng/ml (2 400~9 500 ng/ml)。甲状腺功能无明显异常。

OGTT显示存在胰岛素抵抗(表 1)，促性腺激素释放激素(GnRH)刺激试验提示LH和FSH逐渐升高(表 2)，低血糖刺激试验显示生长激素逐渐升高(表 3)，人绒毛膜促性腺激素(HCG)刺激试验显示兴奋不良(表 4)，正葡萄糖钳夹试验显示存在严重胰岛素抵抗(表 5)。腕关节左侧正侧位X线片：左手诸骨骨质未见明确病变征象，骨龄在正常范围内。膝关节左侧正侧位X线片：左膝关节骨质未见异常，骨骺未闭合。腹部及盆腔彩色多普勒超声检查(彩超)提示：脂肪肝声像，前列腺偏小，双侧精囊腺显示欠清；左侧睾丸33 mm×15 mm×21 mm，右侧睾丸31 mm×14 mm×21mm，双侧睾丸位于阴囊偏上方，其内未见明显占位病变；双侧附睾超声检查无明显异常；双侧精索静脉无扩张。头颅垂体MRI平扫+增强扫描无明显异常，嗅球、嗅束无明显异常。双能X线HOLOGIC体脂成分仪测定：脂肪指数8.1，瘦质指数15.0，全身脂肪百分比34.9%，腹部脂肪百分比39.6%，臀部脂肪百分比33.8%，腹臀比1.2:1。核素骨密度检查提示正常。染色体核型：男性，XY型。将患者血液样本送外单位行全基因组测序(WGS)检测，结果提示：未发现染色体非整倍体变异及已知的、致病性明确的100 kb以上的微缺失/微重复变异。结合上述结果，诊断为：①IHH；②胰岛素抵抗；③脂肪肝；④高尿酸血症。给予HCG 2 000 U肌内注射治疗，每周2次。

表 1

表 1 一例IHH合并严重胰岛素抵抗患者OGTT结果 项目 0 min 30 min 120 min 血糖(mmol/L) 4.48 7.13 6.47 胰岛素(mu/L) 20.84 296.55 ＞300

表 1 一例IHH合并严重胰岛素抵抗患者OGTT结果

表 2

表 2 一例IHH合并严重胰岛素抵抗患者GnRH刺激试验结果   项目 －15 min 0 min 15 min 30 min 60 min LH(1.5~9.3 mIU/ml) 0.56 0.7 3.6 4.56 6.01 FSH(1.4~18.1 mIU/ml) 1.91 2.37 3.91 5.12 6.11

表 2 一例IHH合并严重胰岛素抵抗患者GnRH刺激试验结果

表 3

表 3 一例IHH合并严重胰岛素抵抗患者低血糖刺激试验结果   项目 0 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min 120 min 血糖(mmol/L) 4.39 3.65 2.26 2.86 3.38 2.86 3.13 生长激素(ng/ml) 0.244 0.238 2.180 2.570 2.330 5.640 4.020

表 3 一例IHH合并严重胰岛素抵抗患者低血糖刺激试验结果

表 4

表 4 一例IHH合并严重胰岛素抵抗患者HCG刺激试验结果   项目 -15 min 0 min 24 h 48 h 72 h 96 h 睾酮(8.4~28.7nmol/L) 3.83 3.72 6.49 8.10 9.79 6.78

表 4 一例IHH合并严重胰岛素抵抗患者HCG刺激试验结果

表 5

表 5 一例IHH合并严重胰岛素抵抗患者正葡萄糖钳夹试验结果 项目 0 min 10 min 20 min 30 min 40 min 50 min 60 min 70 min 80 min 胰岛素(mu/L) 77.27 90.81 175.95 212.67 231.29 235.15 221.63 190.42 28.44 项目 110 min 120 min 130 min 140 min 150 min 160 min 170 min 180 min 胰岛素(mu/L) 403.14 329.70 312.52 273.20 299.96 272.68 266.76 265.90 注：葡萄糖输注率60~120 min为6.77 mg/(kg·mol)，120~180 min为6.81 mg/(kg·mol)

表 5 一例IHH合并严重胰岛素抵抗患者正葡萄糖钳夹试验结果

在SinoMed、CNKI、万方数据知识服务平台和维普中文科技期刊数据库共检索出中文文献14篇。在PubMed上检索出英文文献9篇。综合文献结果，将收集到资料齐全的国内外IHH合并胰岛素抵抗患者的研究汇总如下(表 6)。IHH青年男性患者比健康同龄男性更易出现胰岛素抵抗、血脂水平升高^[1]。GnRH脉冲治疗可减轻男性IHH患者的胰岛素抵抗，改变其体脂分布^[2]。

表 6

表 6 IHH合并胰岛素抵抗病例汇总统计表 序 号 第一作者 例数 年龄 (岁) 是否肥胖 (BMI) 是否有 糖尿病 其他代谢 异常情况 胰岛功能 评估方法 胰岛素 抵抗水平 治疗及 转归 1 沈涵[1] 35 19.3±5.0 23.0±4.2 否 高甘油三酯 HOMA-IR HOMA-IR 3.1±1.4 未提供 2 李晨曦[2] 20 22.3±2.5 24.8±4.4 否 未提供 HOMA-IR HOMA-IR 5.35±2.16 GnRh治疗后体脂减少，HOMA-IR减低 3 Maria[3] 12 40.8±2.8 4例正常，6例超体质量，2例肥胖 否 未提供 HOMA-IR HOMA-IR 1.07±0.2 睾酮治疗后HOMA-IR增加 4 Zhang[4] 1 34 21.9 是 高甘油三脂、高胆固醇、高尿酸血症 胰岛素和 C肽水平 空腹胰岛素 64.63 mmol/L， 空腹C肽 5.46 ng /ml 未提供 5 Bayram[5] 16 27.5±10.5 25.7±4.6 否 高甘油三酯 HOMA-IR HOMA-IR 6.1±5.4 GnRh治疗后高甘油三酯水平、HOMA-IR改善 6 茅江峰[6] 21 15至30岁 21.7±3.1 3例IGT， 其余 正常 未提供 HOMA-IR，空腹胰岛素水平 HOMA-IR 2.6±1.7 未提供 注：HOMA-IR为胰岛素抵抗指数，IGT为糖耐量异常

表 6 IHH合并胰岛素抵抗病例汇总统计表

男性超过14岁青春期发育不完全或仍未启动称为青春期发育延迟。当男性骨龄大于12岁或生物年龄大于18岁时，尚无第二性征出现，睾酮＜3.47 mmol/L，且FSH、LH正常或降低，可诊断为HH^[7-8]。本例患者生物年龄16岁，2年前开始出现体质量、身高明显增加，且间有晨勃，无明显第二性征，无遗精，阴茎短小，睾丸小，血中睾酮、LH和FSH水平低，首先考虑HH。由于患者仍处于青春发育期，我们又对其行GnRH刺激试验，FSH、LH明显升高，提示可被兴奋, 即垂体功能及靶腺功能尚正常，考虑HH，结合患者无体质性青春发育延迟的家族史，其骨龄已经达到正常范围(16周岁)，且找不到明确的病因，IHH诊断基本成立^[9]。

IHH是临床少见疾病，发病率约为1/10 000，男女比例约为5:1^[10]。本例患者血糖水平正常，合并有血脂异常和高尿酸血症，OGTT和葡萄糖钳夹试验显示患者存在严重的胰岛素抵抗，但患者年龄小，体型正常，无明显肥胖，无糖尿病家族史，因此考虑其胰岛素抵抗可能和IHH有关。目前对于IHH和胰岛素抵抗的研究较少，其相关机制尚未明确。国外Naharci等^[11]对24例IHH与20例健康男性的对比研究显示，IHH体内脂肪含量、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)更高，提示IHH患者的胰岛素抵抗更严重。国内杨旭斌等^[12]对10例IHH患者进行胰岛功能检测，发现IHH组患者空腹胰岛素、餐后2 h胰岛素、HOMA-IR、胰岛β细胞功能指数明显高于正常组。以上研究均显示，IHH患者的胰岛功能抵抗相较于性激素功能正常的患者更严重。迄今对于IHH导致胰岛素抵抗的机制尚未清楚。有研究显示，合并有低睾酮血症的IHH年轻男性患者，更容易出现代谢综合征、空腹血糖受损且心血管死亡风险会增加^[13]。Corona等^[14]的研究显示，在男性患者中，性腺功能减退所致的低性激素结合蛋白和低雄激素与胰岛素抵抗明显相关。Bayram等^[5]发现，使用HCG治疗IHH患者后，其胰岛素抵抗、甘油三酯水平和腰臀比均明显改善。相反的，胰岛素抵抗也可能导致HH。胰岛素信号转导的任何环节出现障碍，均会减弱胰岛素的生理作用，导致胰岛素抵抗^[15]。在敲除胰岛素受体神经元的小鼠中，可出现严重的胰岛素抵抗和HH，胰岛素能够促进GnRH的分泌，因此胰岛素抵抗可能在GnRH神经分子水平上引起IHH。HH与胰岛素抵抗可以相互作用，加重病情。

综上所述，对于IHH患者，除了性激素的补充治疗，还应该针对胰岛素抵抗进行早期筛查，以免导致更为严重的后果。