支气管哮喘(哮喘)是以气道上皮细胞受损、气道高反应性、杯状细胞及平滑肌细胞增生、黏液高分泌、气道重塑为特征，多种炎症细胞及其细胞组分共同参与的慢性气道免疫炎症性疾病[1]。辅助性T细胞1(Th1)/Th2失衡与哮喘的发生、发展关系最为密切，可此观点并不能解释所有类型哮喘的发病，哮喘可能存在更加复杂的免疫调节异常。近几年，新型细胞因子IL-23在哮喘中的作用受到广泛关注。研究发现，哮喘患者的IL-23水平与CD4+T细胞亚群Th17的分化密切相关，可引起气道中性粒细胞及嗜酸性粒细胞募集参与炎症反应[2]。本文将从IL-23/Th17细胞通路的作用机制、IL-23/Th17细胞通路与哮喘的关系及靶向治疗进展几方面进行总结，以寻找新的哮喘治疗靶点。
一、IL-23/Th17细胞通路及其作用 1. IL-23与IL-23受体及其作用IL-23是IL-12家族的成员之一，该家族包括IL-12、IL-23、IL-27、IL-35，它们共用部分亚单位、受体和信号通路，参与T细胞反应调节。新型细胞因子IL-23是由IL-12p19和IL-12p40两亚单位通过二硫键连接组成的异二聚体，并与IL-12共用一个p40亚单位。IL-12p19亚单位在结构上与IL-12p35相似，而IL-12p40是可溶性细胞因子受体超家族成员。人和鼠IL-23功能与IL-12类似，但刺激特定记忆T细胞的能力不同。IL-23主要由树突状细胞(DC)、巨噬细胞、B细胞、内皮细胞等表达分泌[3]。
IL-23受体(IL-23R)是由IL-12Rβ1和特异性IL-23R亚单位组成的异二聚体。编码IL-12Rβ1基因位于人的19号染色体及鼠的8号染色体，是IL-12及IL-23信号通路的重要组成部分，不仅能促进迟发性过敏反应，而且也参与自主免疫反应[4]。特异性IL-23R主要与Th17细胞增殖分化相关。其中IL-12受体β1 (IL-12Rβ1)主要表达于DC、T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)；DC、单核巨噬细胞、T细胞和NK细胞少量表达特异性IL-23R。
IL-23的2个亚单位IL-12p40和IL-12p19分别与IL-12Rβ1和IL-23R结合，激活不同的信号通路。其中，IL-12p40与IL-12Rβ1结合激活酪氨酸激酶2/信号传导及转录激活因子4 (Tyk2/STAT4)信号通路，促使原始CD4+T细胞向Th1分化及IFN-γ分泌增加，具有潜在抗肿瘤作用。IL-23p19与IL-23R结合后激活Janus激酶2/STAT3 (JAK2/STAT3)信号通路，主要促进Th17分化成熟，参与银屑病、关节炎及肠炎、支气管哮喘等多种自身免疫性疾病发生与发展[5]。
2. Th17细胞与IL-17、IL-17R及其作用原始CD4+T细胞分化的细胞亚群及相关细胞因子在自身免疫性疾病和炎症性疾病中具有重要调节功能。Th17是区别于Th1、Th2由CD4+T细胞分化而成的新型细胞亚群。Th17不仅参与宿主防御细胞内病原机制，还能介导自身免疫性疾病和炎症性疾病。转化生长因子-β (TGF-β)、IL-6、IL-1β和IL-23能协同刺激Th17分化并诱导维甲酸相关孤核受体γt (RORγt)、RORα和IL-23R的表达[6]。研究显示，单独IL-23并不能诱导Th17分化，却能促进Th17扩增与稳定[7]。分化成熟的Th17可分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-26、CCL20等细胞因子。
IL-17家族细胞因子包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D和IL-17E，均是由二硫键连接而成的同源/异源二聚体。因IL-17A发挥主要功能，通常IL-17是指IL-17A，其由155个氨基酸组成，分子量为35 kDa。IL-17主要由CD4+T细胞亚群Th17表达，此外，其他细胞如CD8+T细胞、NK细胞及γδT细胞也能表达IL-17[8]。
IL-17R家族共有5名成员，分别是IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE，与其他受体家族明显不同。IL-17RA在造血细胞中高表达，而IL-17RC正好相反，非造血细胞表达水平较高。IL-17R家族中同源性位点位于保守的细胞质基序SEF/IL-17R (SEFIR)中，这可能是区别于其他细胞因子受体的信号模式[9]。IL-17A、IL-17F均通过IL-17RA和IL-17RC复合体进行信号传导，而IL-17C通过IL-17RA和IL-17RE复合体进行信号传导，一旦被激活即刺激IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等分泌，进一步促进炎症反应。
3. IL-23/Th17细胞通路及其作用抗原提呈细胞如DC、巨噬细胞等受病原相关分子模式或共刺激分子激活后，产生诱导原始CD4+T细胞分化的细胞因子(如IL-6、IL-23、TGF-β等)从而参与炎症反应进程。首先IL-6、TGF-β通过STAT3、RORγT及RORα触发Th17分化，随后受激活的Th17进一步表达IL-23R[10]。IL-23中IL-12p40亚单位与IL-12Rβ1结合后主要参与Tyk2/STAT4通路，而IL-12p19亚单位与IL-23R特异性结合，可激活JAK2进一步活化STAT3，同时使IL-23R结构域的酪氨酸磷酸化从而激活STAT、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等通路，促使Th17表达IL-17、IL-22等相关细胞因子进一步参与免疫反应(图 1)。还有其他细胞因子也参与Th17活化过程，具体细胞因子及其作用机制仍需进一步探索。
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图 1 IL-23与Th17细胞分化机制 |
在IL-23R缺陷小鼠的T细胞中，Th17在早期激活阶段受阻滞，不能稳定表达IL-17。表明IL-23对于Th17的扩增与保持稳定至关重要，其中包括效应器分化、获得炎症表型的稳定。此外，IL-23的存在对于促使Th17标志基因(包括Rorc、IL-17和IL-23r)稳定表达从而诱导效应基因(IL-22、Csf2和IFN-γ)至关重要，然而IL-23稳定Th17炎症表型的具体机制还未明确[11]。
Th17的功能发挥主要靠其分泌的细胞因子通过直接或间接的方式参与免疫反应，其中最主要的是IL-17的促炎作用，通过激活核因子-κB (NF-κB)、MAPK等信号通路促进炎症因子与趋化因子的表达[12]。如IL-17通过刺激气道上皮细胞分泌趋化因子配体1 (CXCL1)、CXCL8等，具有强大的募集中性粒细胞作用，造成组织浸润及破坏，该机制与肾上腺皮质激素(激素)抵抗型哮喘有密切关系。此外，IL-17协同IFN-γ诱导表皮细胞增生及炎症细胞浸润，加重银屑病的发展进程[13]。可见IL-17可通过直接或间接方式介导自身免疫性疾病、炎症性疾病及肿瘤的发生、发展。
二、IL-23/Th17细胞通路与支气管哮喘 1. IL-23/Th17细胞通路与肺组织中性粒细胞浸润近年来，IL-23/Th17细胞通路在激素抵抗型哮喘中的作用机制是国内外研究的热点。研究显示，哮喘患者血清IL-23水平与FEV1/FVC、25%~75%肺活量的用力呼气流量有密切联系[14]。血清IL-23水平可作为评价哮喘严重程度及气流受限的参考标志。在重症哮喘患者鼻及支气管活组织检查(活检)中，中性粒细胞数量及Th17相关因子(IL-17A、IL-17F、IL-21)表达均比轻型哮喘患者增多[15]。这说明IL-23、Th17及中性粒细胞在哮喘特别是重症哮喘的发生、发展中发挥主要作用。在动物模型中亦存在相似情况，使用脂多糖构建中性粒细胞性哮喘模型，可见肺组织中大量中性粒细胞聚集，伴随少量嗜酸性粒细胞浸润、黏液高分泌，肺泡灌洗液及血清中IL-23、IL-17等炎症因子增多[16]。
Th17及Th2的分化可由DC介导。研究显示，在轴突导向因子3E (Sema3E)缺失情况下，DC11b+细胞的数量及功能上调，从而促进Th2、Th17介导的哮喘炎症反应[17]。这说明降低DC11b+数量或功能可能是治疗Th17介导中性粒细胞炎症反应的重要策略。主要由Th17表达的IL-17A经活化后通过刺激气道上皮细胞、内皮细胞及基质细胞分泌前炎症调节因子如IL-1、IL-6、TNF-α、CXCL8、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等募集和激活中性粒细胞。
研究发现，IL-23功能发挥在不同阶段效果不同。予抗IL-23p19抗体在致敏阶段干预哮喘小鼠表现出肺组织中性粒细胞数量减少，但在哮喘小鼠激发阶段予抗IL-23p19抗体干预并不能改善气道炎症反应[18]。可能是对已在致敏阶段的小鼠，IL-23有抑制炎症反应的功能，其功能发挥具有阶段性。此外，Halwani等[19]从哮喘患者外周血中分离出中性粒细胞并予Th17调节因子IL-23、IL-21和IL-6刺激，观察到IL-17A、IL-17F表达增加，且所有病例中转录因子STAT3均出现磷酸化。可见中性粒细胞亦是前炎症因子IL-17A、IL-17F的重要来源，并由此形成一反馈机制，放大炎症反应。
上述分析表明，DC可介导IL-23/Th17细胞通路的生物学活性，同时趋化因子的产生可募集中性粒细胞到肺组织，表现出以中性粒细胞浸润为主的哮喘炎症反应。
2. IL-23/Th17细胞通路与嗜酸性粒细胞浸润IL-23及Th17细胞轴不仅能调控中性粒细胞，亦能介导气道中嗜酸性粒细胞募集浸润。约50%哮喘患者诱导痰中以嗜酸性粒细胞增多为主，而这部分患者大多对激素治疗敏感。通过建立小鼠哮喘模型发现，IL-23 mRNA在肺组织中高表达并且应用IL-23中和抗体可减少抗原诱导的嗜酸性粒细胞在肺组织中聚集及Th2炎症因子的产生，进而减轻肺损伤。IL-23/IL-23R信号亦可上调GATA-3转录因子进一步提高Th2细胞因子表达水平；相反地，由于缺乏此信号Th2分化极大受限[20]。因此，IL-23可直接作用于Th2进一步诱导嗜酸性粒细胞参与炎症反应。
嗜酸性粒细胞高表达IL-17A、IL-17F和IL-23相关受体，且由IL-23介导Th17分化及分泌的IL-17A、IL-17F可结合到嗜酸性粒细胞膜表面，进一步促进其表达CXCL1、CXCL8、CCL4趋化因子，不仅能增强嗜酸性粒细胞自身活性，还能使其向肺组织迁移。因此，IL-17可直接作用于嗜酸性粒细胞进而引起一系列炎症因子释放加速炎症进程。关于IL-17对嗜酸性粒细胞的调节作用有不同观点。在卵清蛋白激发前予外源性IL-17作用于哮喘小鼠，嗜酸性粒细胞分化受阻、Th2细胞因子也有所下降[21]。这可能与IL-17作用阶段与来源有关。总之，IL-23及Th17细胞通路在嗜酸性粒细胞增多为主的哮喘发病机制中占据重要地位。
3. IL-23/Th17细胞通路与气道重塑气道重塑是哮喘气道炎症反应发展的最终病理性结局，该过程的发展主要涉及到支气管上皮细胞、成纤维细胞及平滑肌细胞，这些细胞功能性改变将引起气道高反应性、不可逆性气流受限，加剧哮喘的发生发展。IL-17具有调节上述细胞的功能进而导致气道重塑的发生[22]。Th17分泌的细胞因子在支气管上皮间质转化机制的具体作用尚未阐明。Ji等[23]对人支气管上皮细胞16-HBE的研究显示，IL-17A可协同IL-4、TGF-β1诱导上皮细胞重新进入细胞周期，进而促进支气管上皮细胞向间叶细胞形态转变。该研究进一步解释了IL-17参与了哮喘特别是重症哮喘中气道重塑的形成与发展。此外，从哮喘患者中提取支气管成纤维细胞与CD4+T细胞共培养，检测出哮喘患者Th17分泌的炎症因子包括IL-17、IL-1β、IL-6、IL-23等表达水平均比正常对照组升高，并且发现IL-23可刺激支气管成纤维细胞分泌IL-1β、IL-6[24]。上述研究表明Th17与气道成纤维细胞的相互作用促进了气道炎症发展。此外，Th17相关的炎症因子包括IL-17A、IL-17F及IL-22可与平滑肌细胞表面表达的IL-17RA、IL-17RC及IL-22R1受体结合，其中IL-17通过细胞外信号调节蛋白激酶1/2 (ERK1/2) MAPK信号通路使平滑肌细胞增生，同时Th17相关炎症因子可降低平滑肌细胞的凋亡率[25]。因此，IL-17可通过多种信号通路或机制介导支气管上皮细胞、成纤维细胞及平滑肌细胞参与哮喘气道重塑。
4. IL-23/Th17细胞通路与哮喘的治疗目前哮喘的治疗药物主要有激素、β2受体激动剂等，但长期使用激素会出现一些不良反应且对重症哮喘患者治疗效果不明显，因此迫切需要开发新型靶向治疗药物[26]。近来针对IL-23/Th17通路相继开发了一些已上市或处在临床试验中的靶向治疗药物[27]。靶向IL-23/Th17通路上游活性物质IL-23p40有Ustekinumab和Briakinumab，能特异性抑制IL-12和IL-23的活性。此外特异性拮抗IL-23p19有Guselkumab和Tildrakizumab，均是人单克隆抗体IgG1。对于下游细胞因子有靶向抑制IL-17A的特异性抗体Secukinumab和Ixekizumab。这些药物在银屑病、炎症性肠病、类风湿关节炎等自身免疫性疾病的治疗效果明显。如关于Guselkumab (抗IL-23p19抗体)用于重型银屑病Ⅲ期临床研究发现，其有效性及安全性更优于阿达木单抗，经1年治疗后头皮、手、脚等区域的症状缓解[28]。上述研究说明针对IL-23的抗体可有效缓解疾病(如银屑病)炎症反应，但其关于哮喘的临床试验尚无相关报道。
有学者报道，应用抗IL-23p19抗体、靶向IL-23p40疫苗后，哮喘小鼠肺部炎症细胞及炎症因子减少，气道高反应性缓解[29-30]。可见靶向治疗在小鼠身上是有意义的，但人与小鼠在疾病发生、发展上有许多不同之处，具体效果仍需进一步探索。一项对320例受试者进行brodalumab (抗IL-23R抗体)疗效及安全性评估研究中，治疗组纳入中度到重度哮喘患者，结果显示治疗效果不明显[31]。关于靶向IL-23/Th17细胞通路的一些新开发药物已在银屑病、克罗恩病等自身免疫性疾病取得一定效果，而对于哮喘等炎症性疾病的治疗仍需进一步探究。
三、结语与展望目前，激素依赖甚至是激素抵抗型哮喘是临床治疗中面临的一个重大挑战，寻找新的有效治疗靶点以控制重症哮喘发生发展的愿望极其迫切。IL-23/Th17细胞通路不仅能募集中性粒细胞到肺组织中还能上调Th2介导的以嗜酸性粒细胞增多为特征的气道炎症反应，此外还参与了气道重塑进程。因此IL-23/Th17细胞通路是哮喘发生、发展的关键环节。趋化因子受体5 (CCR5)具有调控单核巨噬细胞和T细胞激活、迁移功能，但其与IL-23/Th17细胞轴的关系未见相关报道。笔者课题组先前通过构建小鼠哮喘模型发现，CCR5膜外环2的拮抗肽可下调TNF-α表达，缓解哮喘小鼠肺组织的炎症反应[32]。与TNF-α同样是前炎症因子的IL-23是否也受CCR5拮抗剂调控，从而介导IL-23/Th17细胞通路缓解哮喘炎症反应值得进一步探究。
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