急性白血病是儿童时期最常见的血液系统恶性肿瘤, 疾病本身以及放射治疗及化学治疗均可引起骨髓抑制, 白细胞尤其是中性粒细胞减少或缺乏, 使机体免疫功能降低, 防御机制发生改变, 如引起口腔黏膜炎、肛周皮肤溃疡等, 导致医院感染发生率明显增加, 甚至危及生命, 同时感染可进一步影响骨髓恢复, 延长住院时间, 增加家庭经济负担, 影响预后^[1]。为了探讨急性白血病患儿化学治疗后发生医院感染的临床特点及其防治对策, 笔者对68例患儿的临床资料进行了回顾性分析。

选择2010年1月至2017年12月在汕头大学医学院第二附属医院儿科住院接受化学治疗的急性白血病患儿68例为研究对象, 其中男35例、女33例, 男女比例为1.1: 1, 年龄5.5岁(7月龄~13岁)。68例中急性淋巴细胞性白血病(ALL)62例, 急性髓性白血病(AML) 6例。ALL及AML分别按照中国儿童白血病协作组(CCLG)-ALL 2008多中心协作治疗方案及2006中国儿童AML诊疗建议进行化学治疗^[2-3]。68例均为初次接受化学治疗患儿, 共化学治疗617例次, 其中诱导期化学治疗83例次, 巩固期化学治疗534例次; ALL化学治疗574例次, AML化学治疗43例次。

医院感染的诊断参照国家卫计委2001年颁布的《医院感染诊断标准》 ^[4]。ALL诊断参照2006年中国儿童ALL诊疗建议(第3次修订草案) ^[5]。AML诊断参照2006年中国儿童AML诊疗建议^[3]。中性粒细胞(ANC)减少症诊断:外周血ANC绝对值低于正常值, 即新生儿生后2周~1岁ANC≤1.0×10⁹/L, 大于1岁及成人小于1.5×10⁹/L, ANC＜0. 5×10⁹/L称粒细胞缺乏^[6]。

预防措施包括加强患儿个人卫生防护管理, 严格执行无菌操作, 使用层流病床, 做好医患双方手卫生工作。发生感染及早给予初始经验性抗生素治疗, 选择广谱抗菌素, 必要时给予抗真菌药物。按需使用重组人粒细胞刺激因子(G-CSF)及静脉注射丙种球蛋白。

采用描述性统计方法回顾性分析本组患儿发生医院感染的临床相关危险因素、病原体检出情况、药敏结果及治疗效果^[7-9]。

由于同一个患儿需接受多次化学治疗, 单水平模型无法对个体内相关的变异信息进行解释, 因此采用多水平分析方法进行检测。使用R3.4.4的Lme4软件包进行多水平模型统计分析, P＜0.05为差异有统计学意义。变量赋值情况见表 1。表中编码为0作为参照组。

表 1

表 1 医院感染影响因素变量赋值 变量 赋值 层次 性别 男=0，女=1 被试间 白血病类型 ALL=0，AML=1 被试间 危险程度 标危=0，中危=1，高危=2 被试间 化学治疗阶段 巩固=0，诱导=1 被试内 ANC（×109/L） ≤0.5 =0，＞0.5以及≤1.5=1，＞1.5=2 被试间 血红蛋白（g/L） ≤90 =0，＞90 =1 被试间 血小板（×109/L） ≤100 =0，＞100 =1 被试间 感染 非感染=0，感染=1

表 1 医院感染影响因素变量赋值

本组患儿化学治疗617例次, 发生医院感染170例次, 其中男性患儿79例次, 女性患儿91例次。总体感染例次率为27.6%。ALL患儿医院感染例次率为26.5% (152/574), AML患儿为58.9% (34/73)。

多水平分析结果见表 2, 不同性别、白血病类型、疾病危险度对医院感染的发生无明显影响(P均＞0.05)。而ANC、血红蛋白、血小板计数及化学治疗阶段对医院感染的发生有影响(P均＜0.05)。其中ANC≤0.5×10⁹/L、血红蛋白≤90 g/L或血小板≤100×10⁹/L提示患儿处于明显骨髓抑制期, 医院感染发生率明显增加(P均＜0.05)。与化学治疗巩固期相比, 诱导期的医院感染发生率更高(P＜0.05)。

表 2

表 2 68例急性白血病患儿医院感染危险因素多水平分析 项目 估计值 标准误 Z值 P值 截距 0.10 0.36 0.268 0.789 性别 0.44 0.28 1.581 0.114 白血病类型 0.24 0.51 0.466 0.641 临床危险度-中危 -0.97 0.65 -1.492 0.136 临床危险度-高危 0.15 0.28 0.532 0.595 ANC-1 -0.63 0.32 -1.963 0.045 ANC-2 -0.56 0.34 -1.674 0.094 血红蛋白 -0.98 0.30 -3.252 0.001 血小板 -0.80 0.29 -2.790 0.005 诱导阶段 1.13 0.31 3.631 ＜0.001

表 2 68例急性白血病患儿医院感染危险因素多水平分析

本组患儿以呼吸道感染最多见, 共69例次, 占40.6%, 其中以上呼吸道感染最常见, 为48例次, 余为下呼吸道感染21例次。血流感染共44例次, 占25.8%。化学治疗后在口腔溃疡基础上并发感染40例次, 占23.5%;消化道感染16例次, 占9.4%;泌尿系统感染13例次, 占7.6%。血液合并呼吸道感染、血液合并肠道感染各1例。

送检标本共170份, 分离菌株38株, 阳性标本来源包括血液15份, 咽拭子4份, 痰液3份(其中1份培养出革兰阳性菌及真菌), 粪便2份, 尿液10份, 气管插管末端分泌物3份, 骨髓1份, 外阴分泌物1份。

检出病原菌以革兰阳性球菌感染为主, 占比50.2%, 革兰阴性杆菌占比40.4%, 见表 3。分离株数最多的单个菌株为大肠埃希菌, 其次是表皮葡萄球菌。大肠埃希菌主要来自泌尿道、外阴分泌物及血液标本, 表皮葡萄球菌来自呼吸道标本3例、血液标本1例, 真菌来自口腔、皮肤及呼吸道标本。其他革兰阳性球菌及革兰阴性杆菌未能明确具体病菌, 培养仅提示为革兰阳性球菌及革兰阴性杆菌。

表 3

表 3 医院感染各部位分离病原菌构成（n=42） 病原菌 部位（株） 合计 构成比（%） 呼吸系统 血液系统 口腔 消化系统 皮肤软组织 泌尿系统 革兰阳性菌   人葡萄球菌 2 2 4.8   表皮葡萄球菌 2 2 4 9.5   腐生葡萄球菌 1 1 2   华纳葡萄球菌 1 1 2.4   溶血葡萄球菌 1 1 2.4   金黄色葡萄球菌 1 1 2 4.8   屎肠球菌 1 1 2 4.8   粪肠球菌 1 1 2.4   藤黄微球菌 1 1 2.4   其它革兰阳性球菌 2 1 2 1 6 14.3 革兰阴性菌   大肠埃希菌 2 1 3 6 14.3   铜绿假单胞菌 1 1 2 4.8   鲍曼不动杆菌 1 1 2 4.8   阴沟肠杆菌 1 1 2.4   脑膜炎败血型黄杆菌 1 1 2.4   摩根菌 1 1 2.4   肠炎沙门菌 1 1 2.4   嗜水汽单胞菌 1 1 2.4   其它革兰阴性杆菌 2 2 4.5 真菌 1 2 1 4 9.5 总计 7 15 7 2 1 11 42 100

表 3 医院感染各部位分离病原菌构成（n=42）

本组医院感染病例分离出多重耐药菌(MDR) 13例, 分别来自于13例患者, MDR的医院感染发生率为7.6% (13/170)。耐药菌株主要为耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌(MRSCN)共7株, 其中表皮葡萄球菌2例, 人葡萄球菌2例, 腐生葡萄球菌、华纳葡萄球菌、溶血葡萄球菌各1例, 在耐药菌株中占比53.8%(7/13);产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌共3株, 占比23.1% (3/13);耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 2株, 包括表皮葡萄球菌及金黄色葡萄球菌各1例, 占15.4% (2/ 13);耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌1株, 占7.7% (1/13)。从分离菌株情况看, MRSCN在培养出的耐药菌株中占比最高, 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及耐碳青霉烯类占比最低。

对革兰阴性杆菌较敏感的药物有哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、妥布霉素、亚胺培南/西司他丁、环丙沙星、左氧氟沙星, 耐药率分别为7.1%(1/14)、8.3% (1/12)、14.3% (2/14)、15.4% (2/13)、23.1% (3/13)、23.1% (3/13), 其他抗菌药物如氨苄西林、头孢唑林、头孢曲松、复方磺胺甲唑耐药率均≥50.0 %。对革兰阳性球菌敏感的药物有万古霉素、利奈唑胺, 其他依次为呋喃唑酮、左氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素, 耐药率分别为0%、0%、6.3%、12.5%、23.5%、40%, 克林霉素、红霉素、复方磺胺甲唑耐药率均≥50.0%, 见表 4。

表 4

表 4 培养阳性分离菌株的抗生素药敏情况 株 抗生素 革兰阴性菌 革兰阳性菌 敏感 耐药 敏感 耐药 氨苄西林 0 13 2 3 头孢他啶 2 1 1 - 哌拉西林他唑巴坦 13 1 1 - 头孢唑林 2 11 1 - 亚胺培南/西司他丁 11 2 1 - 红霉素 - - 1 14 头孢曲松 7 7 1 - 头孢吡肟 9 5 1 - 万古霉素 - - 15 0 庆大霉素 7 6 9 6 克林霉素 - 3 5 9 环丙沙星 10 3 13 4 复方磺胺甲唑 6 8 3 9 阿米卡星 11 1 1 - 呋喃唑酮 8 5 15 1 氨曲南 7 4 1 - 妥布霉素 12 2 1 - 左氧氟沙星 10 3 14 2 厄他培南 9 0 - - 利奈唑胺 - - 14 0   注：-表示未行抗生素药敏试验

表 4 培养阳性分离菌株的抗生素药敏情况

本组170例次医院感染中有42例次可明确致病菌, 即占24.7% (42/170)例次的医院感染有药敏证据可指导治疗, 75.3% (128/170)医院感染无检出明确的病原菌, 这部分患儿经验性使用静脉抗生素, 以覆盖革兰阳性及阴性菌为主, 治疗有效率为98.8%(168/170), 无死亡病例。出现严重并发症1例, 为假丝酵母菌肺炎合并感染性休克, 经治疗后好转出院, 使用抗生素为亚胺培南/西司他丁2周, 万古霉素1周, 卡泊芬净5 d。1例胃肠道感染合并感染性休克, 未能排除中枢神经系统白血病, 血培养结果为铜绿假单胞菌, 患儿家属要求自动出院而最终失访。

标准化学治疗方案的普及和不断完善使白血病患儿的缓解率和长期存活率得以显著提高, 但化学治疗导致免疫功能下降, 条件致病菌感染率增加, 发生感染时症状不典型, 病原菌和感染灶不明确。掌握此类患儿的感染高危因素和常见感染原, 及时正确诊治, 对改善预后非常重要。

化学治疗后ANC、血小板、血红蛋白明显减少均为严重骨髓抑制的体现。血小板、血红蛋白减少与免疫功能的相关性较弱, 而ANC减少症导致细胞免疫功能紊乱, 进而影响体液免疫功能, 机体免疫功能下降, 更易罹患医院感染, ANC水平越低, 感染率越高^[9-11]。化学治疗药物导致免疫细胞增殖障碍或免疫功能受损, 造成体液免疫和细胞免疫缺陷, 增加医院感染发生率^[12]。本研究结果显示, 医院感染发生率为27.6% (170/617), 与国内报道相近^[8]。加强患儿皮肤黏膜的清洁护理, 做好保护性隔离, 防止交叉感染, 严格无菌操作, 减少非必要的侵入性操作, 加强病房清洁消毒, 使用层流病床可有效地预防化学治疗后的医院感染^[12]。

本研究中患儿感染发生部位最常见于呼吸道, 其次为血液、口腔及泌尿系统等, 与目前国内相关研究基本一致^[12]。分离最多的菌株为大肠埃希菌, 其次是表皮葡萄球菌, 与目前多中心研究的细菌分布结果类似^[13-15]。从表 4看, 葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌对头孢菌素类的耐药率均比较高。葡萄球菌对万古霉素及利奈唑胺敏感, 两者仍为治疗难治性革兰阳性菌的首选。大肠埃希菌对亚胺培南/西司他丁及哌拉西林他唑巴坦敏感性均较高。

白血病患儿化学治疗后ANC减少期一旦发生感染, 病情往往进展迅速, 须及早给予经验性抗生素治疗以降低严重并发症和病死率, 原则上须覆盖引起严重并发症或危及生命最常见和毒力较强的病原菌, 直至掌握准确的病原学培养结果^[16-17]。国外有研究者建议2 h以内给予广谱抗生素治疗^[18]。特别是多重耐药菌感染患者, 影响预后的决定性因素之一是在出现症状最初48 h内选择适当的经验抗生素疗法^[19]。在广谱抗生素治疗4~7 d后仍持续发热者应考虑试验性抗真菌覆盖。酌情使用G-CSF刺激粒细胞的增生, 缩短粒细胞减少的持续时间和程度, 以减少感染发生率。但有研究提示G-CSF会加重感染引起的细胞因子风暴^[20]。对于低丙种球蛋白血症或频繁感染的患者, 可静脉注射丙种球蛋白^[21]。免疫功能低下且长期使用广谱抗生素的患儿, 需预防性口服抗真菌药物和复方磺胺甲唑抗卡氏肺孢子虫, 避免二重感染。目前革兰阳性菌感染在血液科细菌感染中呈现进行性增高趋势, 在无明确感染灶和病原学证据而患儿病情无好转情况下, 经验性治疗应覆盖耐药性革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌和真菌。