肾移植术后患者由于长期使用肾上腺皮质激素(激素), 肾上腺皮质功能受抑制, 其心血管疾病、糖尿病、感染性疾病及骨质疏松症等的发病风险增加, 严重影响患者的长期存活率^[1-2]。早前有报道显示, 早期激素撤除的免疫抑制方案并不增加器官移植后受者发生急性排斥反应(AR)的风险, 且在降低糖尿病和移植后感染发生率等方面具有优势^[3-5]。然而, 既往研究缺乏有关肾移植受者术后糖脂代谢、移植肾功能及远期生存状况等方面的资料。为此, 本研究对肾移植术后由于各种原因使用早期撤除激素免疫抑制方案的肾移植受者临床资料进行回顾性分析, 探讨早期撤除激素的免疫抑制方案对肾移植受者术后代谢、生存及肾功能等方面的影响, 现报告如下。

2009年1月至2015年12月在我科接受肾移植且术后规律随访超过1年的肾移植受者中, 共有55例因各种原因使用早期撤除激素的免疫抑制方案, 纳入激素早期撤除组。其中原发疾病为慢性肾小球肾炎、终末期肾病43例, 多囊肾、终末期肾病5例, 糖尿病肾病5例, 高血压肾病2例; 均为首次肾移植及尸体肾移植受者, 补体依赖性淋巴细胞毒试验(CDC)均 < 5%, 群体反应性抗体(PRA)Ⅰ类抗体0% 54例、4% l例, PRA Ⅱ类抗体0% 55例, 供肾的冷缺血时间为(8.3±3.5) h, 热缺血时间为(6.0±3.5) min; 供、受者ABO血型相配相容。另选择同期在我科接受肾移植、术后规律随访超过1年且使用激素免疫抑制方案的60例肾移植受者作为对照组。所有患者均对治疗方案知情, 并签署知情同意书。

激素早期撤除组55例患者中, 使用抗CD25单抗诱导方案16例、ATG诱导方案39例, 对照组均采用ATG诱导方案。2组的免疫抑制维持方案均为环孢素或他克莫司+麦考酚吗乙酯+激素。环孢素5~8 mg/(kg · d), 分2次口服, 移植后1个月目标环孢素谷值浓度(C_O)/峰值浓度(C₂)为(150~ 300 ng/ml)(/ 1 200~1 500 ng/ml), 1年末为(100~120 ng/ml)(/ 400~500 ng/ml)。他克莫司0.15~0.30 mg/ (kg·d), 分2次口服, 他克莫司血药浓度8~10 ng/ml, 1年末浓度维持在6~8 ng/ml。麦考酚吗乙酯用法为1.5 g/d, 分2次口服。2组早期激素应用方案为甲泼尼龙术中500 mg, 术后第1、2日为500 mg/kg, 然后改为口服泼尼松30 mg/d。

激素早期撤除组在术后1~2周、患者肾功能正常、无排斥反应发生的情况下快速撤离激素, 每2~ 3 d减5 mg, 直至完全停服, 其中12例于术后10 d内停用激素, 23例于术后10~15 d内停用激素, 20例于术后16~20 d停用激素。对照组术后1个月内激素逐步减量, 每周减量5 mg, 减至5~10 mg后长期维持服用。

参考文献[6]的标准, 舒张压≥140 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)、收缩压≥90 mm Hg为高血压病。感染指体温≥38.5 ℃, 血白细胞 > 10.0×10⁹/L, 中性粒细胞 > 0.80, 以及相应部位病原体培养结果阳性。AR指临床表现有发热、乏力、移植肾区肿痛、尿量减少、蛋白尿等症状; 实验室检查显示血清肌酐进行性升高; 移植肾穿刺活组织检查(活检)显示组织学分级高于Banff分类Ⅰ级。

收集2组肾移植受者的临床资料, 记录肾移植1年内2组肾移植受者的血糖、血脂变化以及术后感染、AR发生情况, 比较2组在肾移植术后1年的肾功能指标, 对患者进行定期随访, 随访截止至2016年12月, 统计术后2组肾移植受者的存活率和移植肾存活率。

使用SPSS 18.0处理数据。计量资料以x±s表示, 组间比较采用独立样本t检验, 重复测量资料用重复测量资料方差分析。计数资料以百分数表示, 组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法绘制2组肾移植受者及移植肾的生存曲线, 组间比较采用log-rank检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2组肾移植受者的性别、年龄、体质量、肾移植前透析方式比较差异均无统计学意义(P均 > 0.05), 见表 1。

表 1

表 1 激素早期撤除组和对照组肾移植受者的一般情况比较 组别 例数 男/女（例） 年龄（岁） 体质量（kg） 肾移植前透析方式（例） 血液透析 腹膜透析 未透析 激素早期撤除组 55 25/30 44±3 51.9±3.4 23 30 2 对照组 60 28/32 46±4 53.2±3.7 26 31 3 χ2/t值 0.017 1.524 1.956 0.183 P值 0.896 0.130 0.053 0.913

表 1 激素早期撤除组和对照组肾移植受者的一般情况比较

组肾移植受者的血糖、血脂变化比较肾移植术后1年内, 激素早期撤除组肾移植受者的血糖、血清胆固醇及甘油三酯均低于对照组(P均 < 0.01), 且此变化与时间均无关(P均 > 0.05), 见表 2。

表 2

表 2 肾移植术后1年内激素早期撤除组与对照组患者的血糖、血脂变化比较（x±s） mmol/L 肾移植术后时间 血糖 血清胆固醇 血清甘油三酯 激素早期撤除组（55例） 对照组（60例） 激素早期撤除组（55例） 对照组（60例） 激素早期撤除组（55例） 对照组（60例） 1周 6.96±1.45 7.28±0.32 5.20±1.61 5.21±1.03 1.60±0.21 1.63±0.21 2周 5.85±1.10 6.53±1.52 5.51±1.56 5.90±1.24 1.72±0.23 1.79±0.35 1个月 5.21±1.06 6.36±1.54 5.76±1.43 6.56±1.43 1.85±0.25 1.88±0.31 2个月 5.18±1.08 6.21±1.49 5.98±1.43 7.25±1.20 1.89±0.28 1.92±0.28 3个月 5.08±1.10 6.15±1.31 6.02±1.48 7.45±1.31 1.95±0.23 2.15±0.32 6个月 4.98±1.09 6.09±1.50 5.90±1.23 7.50±1.41 1.86±0.26 2.23±0.32 1年 4.95±1.04 6.03±1.52 5.75±1.33 6.58±1.25 1.78±0.28 2.30±0.38 P值a 0.793 0.837 0.655 F值b 1 396.19 932.91 15.343 P值b ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 F值c 0.754 0.507 0.636 P值c 0.825 0.422 0.675 F值d 2.155 1.335 1.628 P值d 0.066 0.084 0.079   注：a球形检验；b处理主效应；c时间主效应；d处理×时间

表 2 肾移植术后1年内激素早期撤除组与对照组患者的血糖、血脂变化比较（x±s）

肾移植术后1年, 激素早期撤除组和对照组的血清肌酐、血尿素氮水平和AR发生率比较差异均无统计学意义(P均 > 0.05), 激素早期撤除组尿蛋白水平高于对照组(P < 0.001), 见表 3。

表 3

表 3 肾移植术后1年激素早期撤除组和对照组肾移植受者的肾功能、尿蛋白、排斥反应发生情况比较（x±s） 组别 例数 血清肌酐（μmol/L） 血尿素氮（μmol/L） 尿蛋白（g/L） AR[例（%）] 激素早期撤除组 55 101±5 6.93±0.33 1.56±0.65 11（20） 对照组 60 98±5 7.02±0.25 1.05±0.31 11（18） t/χ2值 1.949 1.657 5.441 0.052 P值 0.054 0.107 ＜0.001 0.820

表 3 肾移植术后1年激素早期撤除组和对照组肾移植受者的肾功能、尿蛋白、排斥反应发生情况比较（x±s）

肾移植术后1年, 激素早期撤除组、对照组中发生高血压病分别为25例(45%)、30例(50%), 发生冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)分别为6例(11%)、8例(13%), 发生心肌梗死分别为1例(2%)、1例(2%)。2组的心血管疾病发生率比较差异无统计学意义(P均 > 0.05)。

肾移植术后1年, 激素早期撤除组肾移植受者的肺部感染率低于对照组(P < 0.05), 2组术后泌尿系统、消化系统、神经系统感染发生率比较差异均无统计学意义(P均 > 0.05), 见表 4。

表 4

表 4 肾移植术后1年激素早期撤除组和对照组肾移植受者的感染发生情况比较 例（%） 组别 例数 肺部感染 泌尿系统感染 消化系统感染 神经系统感染 激素早期撤除组 55 23（42） 5（9） 4（7） 2（4） 对照组 60 37（60） 9（15） 5（8） 3（5） χ2值 4.531 0.439 0.045 - P值 0.033 0.508 0.836 1.000a 注：aFisher确切概率法

表 4 肾移植术后1年激素早期撤除组和对照组肾移植受者的感染发生情况比较

2组肾移植受者及移植肾生存曲线相近(P均 > 0.05), 见图 1。

图 1

图 1 激素早期撤除组和对照组肾移植受者及移植肾的生存曲线 A：肾移植受者的生存曲线；B：移植肾的生存曲线

目前, 尽管新型高效免疫抑制药物已应用于临床, 但激素作为经典免疫抑制方案的一部分, 仍被大多数移植中心用于免疫诱导和维持性免疫抑制治疗, 并作为治疗AR的一线用药。激素是非选择性的免疫抑制剂, 不良反应较多, 包括引起代谢的改变、增加心血管疾病的风险等^[1-2]。糖尿病和高脂血症均为心血管病的危险因素, 心血管病是导致移植受者死亡的重要原因之一。长期应用大剂量激素可出现高血压病、骨质疏松症等不良反应, 影响受者和移植物的长期存活。目前, 国际上趋向于采用ATG或者抗CD25单抗作为免疫诱导方案, 以环孢素或他克莫司+麦考酚吗乙酯+泼尼松作为免疫抑制方案, 并在肾移植术后减少激素的使用剂量^{[4, 7]}。有研究表明, 在肾移植术后早期或晚期可以撤除激素, 甚至不用激素也是可行而有益的, 这样在不增加AR发生风险的同时, 可降低术后早期至中期移植后新发糖尿病、高脂血症以及感染和各种代谢异常的发生率^[8-9]。近年有学者对不同类型器官移植和免疫抑制方案中撤除激素的近期效果进行研究, 然而尚未有定论^[10-13]。

本研究显示, 激素早期撤除组患者的血糖、血脂均低于对照组, 提示激素早期撤除方案可减少术后药物对糖和脂类代谢影响。肾移植术后感染尤其是肺部感染严重威胁患者的生命和移植肾的存活。本研究中, 激素早期撤除组的肺部感染率低于对照组, 与既往报道相近。其泌尿系统、消化系统、神经系统感染率亦略低于对照组, 但组间比较差异无统计学意义, 考虑为样本量太少, 日后将增加样本量进一步探讨激素早期撤除对肾移植患者感染的影响。

目前, 临床对于激素撤除后对肾移植患者肾功能的影响尚有争议^[14-15]。本研究显示, 激素早期撤除组患者的血清肌酐均在正常范围, 但有一部分接近正常值的上限, 其血清肌酐、血尿素氮水平与对照组比较差异无统计学意义, 结果表明, 激素早期撤除对肾移植患者的肾功能影响不大。

既往研究显示, 激素撤除后AR发生率增加, 影响患者的安全性^[16]。近期研究显示, 激素撤除并不会增加AR发生率^[17-18]。本研究中, 激素早期撤除组患者采用了环孢素或他克莫司+麦考酚吗乙酯方案, 结果显示其AR发生率与对照组相似, 但激素早期撤除组的尿蛋白水平高于对照组, 提示激素早期撤除的免疫抑制方案并未增加AR发生率、但有可能增加蛋白尿发生率, 如何防止激素撤除后蛋白尿发生尚需进一步观察研究。人和移植物长期存活是所有移植工作者所追求的目标。本研究显示, 早期撤除激素的免疫抑制方案对肾移植受者生存和移植肾存活无影响, 与既往的研究结果相似^[3]。

综上所述, 肾移植术后早期撤除激素的免疫抑制方案不增加肾移植受者术后AR的发生率, 使用该方案的肾移植受者血糖、血脂均优于常规使用激素免疫抑制方案, 且采用2种免疫抑制治疗方案的肾移植受者及移植肾存活率相近。