目前, 我国的痛风发病率呈逐年上升趋势, 急性期关节炎的发作困扰大多数痛风患者。NSAID和秋水仙碱能缓解部分痛风性关节炎患者的临床症状, 但不能耐受或无效的患者可选用的药物较少。地塞米松棕榈酸酯(DXP)注射液是地塞米松的新型缓释制剂, 具有长效、抗炎活性强、不良反应少等优点。DXP注射液可有效缓解类风湿关节炎患者的关节红肿, 而笔者尚未见有DXP治疗急性痛风性关节的相关报道。为此, 笔者研究团队开展多中心、阳性药物对照、随机研究, 观察DXP单药静脉治疗急性痛风性关节炎的效果, 现报告如下。

2017年1月至2018年1月中山大学附属第三医院、南方医科大学珠江医院、佛山市禅城中心医院收治的急性痛风性关节炎患者70例。病例纳入标准: ①既往发作符合急性痛风性关节炎的诊断标准, 关节积液中有特异性的尿酸盐结晶, 或用偏振光显微镜或化学方法证实痛风石内含有尿酸盐结晶, 或临床表现、实验室和X线检查满足以下12项中的6项或以上, 即关节炎急性发作＞1次、炎症反应1 d内达到高峰、单关节炎发作、可见关节发红、第一跖趾关节肿胀或疼痛、累及单侧的第一跖趾关节、累及单侧的跗骨关节、可疑痛风石、高尿酸血症、X线示不对称性关节内肿胀、X线示骨皮质下囊肿且不伴骨侵蚀、痛风发作期间关节积液未培养出微生物; ②患者年龄18~80岁; ③对研究知情, 自愿签署知情同意书。排除标准: ①患有严重的心脑血管、消化、血液、内分泌疾病者; ②存在全身感染者; ③肝、肾功能明显损害者, 如转氨酶＞正常上限数值3倍, 血尿素氮和血清肌酐＞正常上限数值1.5倍; ④曾发生骨坏死者; ⑤患青光眼、后囊白内障和单纯疱疹性角膜炎者; ⑥有药物过敏史者; ⑦入院前2周内曾应用长效肾上腺皮质激素(激素)者; ⑧同时服用2种NSAID者; ⑨2个月内拟行关节手术者, 或3个月内曾行内脏手术者; ⑩ 3个月内曾参与其他临床试验者; ⑪妊娠或有意向怀孕的妇女; ⑫存在其他不宜作为受试对象的因素者。70例患者采用随机数字表法分为试验组与对照组, 每组各35例。本研究经3家医院的医学伦理委员会批准。

试验组予DXP注射液(广州绿十字制药有限公司, 国药准字J20160063) 1 ml (含地塞米松2.5 mg)静脉注射治疗1次。对照组予复方倍他米松注射液(上海先灵葆雅制药有限公司, 国药准字J20130084) 1 ml (含二丙酸倍他米松5 mg与倍他米松磷酸钠2 mg)肌内注射治疗1次。为避免血尿酸水平波动过大诱发痛风发作, 如患者已开始降尿酸治疗, 则继续使用降尿酸药物; 如患者未开始降尿酸治疗, 则不使用降尿酸药物。允许合并用药情况: 2组患者如在观察期间出现难以忍受的剧烈疼痛, 则允许临时使用1次NSAID或秋水仙碱。

受试者分别在治疗前、治疗后第7日及第14日进行受累关节和疾病总体情况的疼痛视觉模拟评分(VAS), 以及关节压痛指数的评估。关节压痛指数分4级: 0级代表无压痛, 1级代表有轻微压痛, 2级代表有明显压痛但无躲避反应, 3级代表有很明显压痛且伴有躲避动作^[1]。

治疗前、治疗后第7日及第14日采集受试者的外周血标本, 检测肝、肾功能和炎症指标(CRP、ESR)。治疗前及治疗后第14日进行受累关节的彩色多普勒超声(彩超)检查。关节积液深度取切面最大深度处的测量值, 测量积液时注意避免用力按压探头, 轻轻接触皮肤即可。关节滑膜厚度取切面滑膜最大厚度处的测量值。滑膜内血流信号分级采用Walter分级: 0级代表滑膜内无明显的血流信号, 1级代表滑膜内有1~2处点状的血流信号, 2级代表滑膜内有3~4处点状或短线状的血流信号且分布不超过1/2滑膜面, 3级代表滑膜内有网状或树枝状的血流信号且分布超过1/2滑膜面^[2]。

主要疗效指标为受累关节的疼痛视觉模拟评分(VAS), 根据治疗后第14日受累关节的疼痛改善程度评价疗效, 疼痛改善程度=(治疗后VAS-治疗前VAS分值)/治疗前VAS。疼痛改善程度＞0.75为临床治愈, 0.51~0.75为显效, 0.26~0.50为有效, ≤ 0.25为无效, 总有效率=(有效例数+显效例数+临床治愈例数)/总例数×100%^[3]。次要指标包括受试者对疾病总体状况的VAS, 超声下关节积液深度、滑膜厚度和血流信号, 受试者自我评价, 关节压痛指数, CRP, ESR。其中受试者自我评价在治疗后第7日及第14日进行, 分为很大好转、好转、稍有好转、恶化。

记录研究期间发生的全部不良事件。

使用SPSS 13.0处理数据。计量资料以x±s表示, 组间比较使用独立样本t检验, 组内治疗前后比较使用配对t检验, 重复测量数据的比较使用单组重复测量资料方差分析, 多重比较采用Bonferrion法校正, 即P＜0.05/2=0.025为差异有统计学意义。无序资料采用χ²检验或Fisher确切概率法, 有序分类资料采用秩和检验。总体比较以P＜0.05为差异有统计学意义。

试验组35例急性痛风性关节炎患者共60个关节受累; 对照组35例急性痛风性关节炎患者共46个关节受累。2组的年龄、性别构成、病程、BMI、受累关节的疼痛VAS分值、疾病总体状况VAS分值、关节压痛指数等比较差异均无统计学意义(P均＞0.05), 见表 1。

表 1

表 1 2组急性痛风性关节炎患者的一般资料比较 项目 试验组（35例） 对照组（35例） t/χ2/Z值 P值 年龄（岁） 49.9±16.5 46.4±13.8 0.950 0.346 性别[例（%）] - 1.000a   男  33(94) 33(94)   女 2(6) 2(6) 病程（年） 5.23±5.46 4.32±4.85 0.733 0.466 BMI（kg/m2） 24.8±3.5 24.4±4.2 0.420 0.676 受累关节[个（%）] 60 46 3.591 0.610   膝关节 16(27) 10(22)   第一跖趾关节 10(17) 7(15)   内踝 10(17) 6(13)   外踝 9(15) 4(9)   踝关节 7(12) 8(17)   其他 8(13) 11(24) 受累关节VAS（分） 5.07±2.56 4.75±2.77 0.567 0.572 疾病总体状况VAS（分） 6.19±2.46 6.45±2.22 0.673 0.502 关节压痛指数[个（%）] 2.324 0.127   0级 17(28) 10(22)   1级 17(28) 5(11)   2级 13(22) 20(43)   3级 13(22) 11(24) CRP升高[例（%）] 25(78) 21(70) 0.168 0.682 ESR升高[例（%）] 14(45) 1(34) 0.005 0.944 关节彩超[个（%）]   关节积液 10(17) 8(17) 0.010 0.922   滑膜增厚 8(13) 4(9) 0.558 0.455   滑膜增厚伴血流信号增多 5(8) 3(7) 0.635 0.426   骨质破坏 10(17) 7(15) 0.041 0.840   关节软骨双轨征 16(27) 12(26) 0.005 0.947

表 1 2组急性痛风性关节炎患者的一般资料比较

至研究结束, 试验组失访2例(4个关节), 对照组失访1例(3个关节), 2组患者的失访率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后2组患者的关节疼痛VAS (总体比较F=150.230、P＜0.001, 治疗后第7日及第14日与治疗前比较P均＜0.01)及疾病总体状况VAS (总体比较F=274.126, P＜0.001, 治疗后第7日及第14日与治疗前比较P均＜0.01)均低于同组治疗前, 2组各时点关节疼痛VAS及疾病总体状况VAS组间比较差异均无统计学意义(P均＞0.05), 见图 1。

图 1

图 1 治疗前后试验组和对照组急性痛风性关节炎患者的VAS比较 A：关节疼痛VAS；B：疾病总体状况VAS；与治疗前比较，**P＜0.01

治疗后第14日, 试验组33例受试者的56个关节中, 达临床治愈、显效、有效、无效分别为40个(71%)、9个(16%)、2个(4%)、5个(9%), 总有效率为91%, 对照组34例受试者的43个关节中, 达临床治愈、显效、有效、无效分别为30个(70%)、3个(7%)、4个(9%)、6个(14%), 总有效率为86%, 组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

治疗后第14日对治疗前彩超提示存在关节积液的受累关节进行复查, 试验组(10个)和对照组(8个)关节积液深度均较治疗前减少(试验组t=2.607, P=0.031;对照组t=3.226, P=0.018), 组间比较差异均无统计学意义(P均＞0.05), 见图 2。

图 2

图 2 治疗前后试验组和对照组急性痛风性关节炎患者的关节积液深度比较 A：彩超结果；B：定量分析；与治疗前比较，*P＜0.05

治疗后第14日对治疗前彩超提示关节滑膜增厚的受累关节进行复查, 试验组(7个)和对照组(4个)关节滑膜厚度变化均无统计学意义(P均＞0.05), 见图 3。

图 3

图 3 治疗前后试验组和对照组急性痛风性关节炎患者的关节滑膜厚度比较 A：彩超结果；B：定量分析

治疗后第14日对治疗前彩超提示存在关节滑膜增厚伴血流信号增多的受累关节进行复查, 排除试验组失访1例(1个)后, 试验组(4个)和对照组(3个)关节滑膜血流信号变化均无统计学意义(P均＞0.05), 见图 4。

图 4

图 4 治疗前后试验组和对照组急性痛风性关节炎患者的关节滑膜血流信号比较 A：彩超结果；B：定量分析

治疗后2组患者的关节压痛指数均比治疗前改善(试验组治疗第7日与治疗前比较Z=9.031、P=0.003, 治疗第14日与治疗前比较, Z=26.039、P＜0.001;对照组治疗第7日与治疗前比较Z=29.594、P＜0.001, 治疗第14日与治疗前比较, Z=25.566、P＜0.001), 2组关节压痛指数组间比较差异无统计学意义(P均＞0.05), 见图 5。

图 5

图 5 治疗前后试验组和对照组性痛风性关节炎患者的关节压痛指数比较 与治疗前比较，**P＜0.01

治疗后第7日, 试验组患者对受累关节的自我评价高于对照组(Z=-2.305, P=0.021)。治疗后第14日, 试验组和对照组患者对受累关节的自我评价比较差异无统计学意义(P＞0.05), 见图 6。

图 6

图 6 治疗后第7日及第14日试验组和对照组急性痛风性关节炎患者的自我评价比较 与试验组比较，*P＜0.05

治疗后试验组(25例)和对照组(21例)CRP升高的患者CRP (总体比较F=15.439、P＜0.001, 治疗后第7日及第14日与治疗前比较P均＜0.01)和ESR (总体比较F=10.934、P＜0.001, 治疗后第7日及第14日与治疗前比较P均＜0.01)均比同组治疗前下降, 试验组和对照组各时点的CRP和ESR组间比较差异均无统计学意义(P均＞0.05), 见图 7。

图 7

图 7 治疗前后试验组和对照组急性痛风性关节炎患者的炎症指标比较 A：CRP；B：ESR；与治疗前比较，**P＜0.01

研究期间2组患者均无发生心悸、瘙痒、满月脸、休克、眼压增高等不良事件。

随着人们生活水平的提高, 饮食结构发生改变, 国内外的流行病学研究表明各地区痛风的患病率均逐渐升高^[4-9]。痛风由嘌呤代谢紊乱引起, 包括尿酸生成过多或排泄减少。当血尿酸水平升高的程度超出其血清中的饱和度时, 就会析出尿酸盐结晶, 结晶沉积在关节腔中从而导致痛风性关节炎的发生。

急性痛风性关节炎的治疗主要包括3类药物, 分别为NSAID、秋水仙碱和激素。对于不能耐受NSAID、秋水仙碱或肾功能不全的患者, 可选用的药物较为欠缺。DXP为激素类药物, 是地塞米松的脂微球制剂。DXP可被巨噬细胞吞噬, 在趋化因子的作用下, 巨噬细胞游走到炎症部位并聚集, 被吞噬的DXP也随之在炎症部位聚集, 经过酯酶的作用缓慢水解, 释放出活性成分地塞米松, 从而在炎症局部发挥强大的抗炎作用。目前, 笔者尚未见国内外应用DXP静脉注射治疗急性痛风性关节炎的相关研究。将彩超结果作为急性痛风性关节炎的疗效评价指标多见于非布司他治疗痛风性关节炎的相关报道^{[2, 10]}。本研究的创新之处在于使用DXP静脉注射治疗痛风性关节炎以及应用彩超评估激素类药物治疗痛风性关节炎的疗效。

既往研究显示, DXP 2 ml联合利多卡因局部封闭治疗急性痛风发作的总有效率为96.88%;复方倍他米松1 ml肌内注射治疗后, 急性痛风发作患者的疼痛强度、关节压痛指数、受试者对疾病总体状况的评价均有改善; 复方倍他米松1 ml肌内注射联合苯溴马隆口服的总有效率约91%^[11-12]。本研究显示, 反映患者主观症状的受累关节VAS、患者对疾病总体状况的VAS、关节压痛指数, 在试验组和对照组均有下降, 且治疗后第7日和第14日2组的疗效相近, 其中试验组的疼痛改善总有效率达91%, 对照组的疼痛改善总有效率为86%, 与既往的研究基本一致。

在自我评价方面, 治疗后第7日试验组的自我评价高于对照组, 治疗后第14日2组自我评价组间比较差异无统计学意义, 这可能由于DXP被巨噬细胞吞噬后, 随着巨噬细胞游走到炎症部位, 药物可更快地在炎症部位聚集, 因此试验组患者在早期的自我评价更佳。

在炎症指标方面, 治疗后第7日及第14日, 试验组与对照组的CRP和ESR均比治疗前下降, 而2组间差异不明显, 表明2种药物对改善急性痛风性关节炎的炎症状态有同等的疗效。在关节彩超方面, 经过治疗后, 2组受试者的关节积液较前吸收, 而关节滑膜厚度及其血流信号与治疗前比较无变化, 这可能是由于观察期比较短或合并关节滑膜增厚的受累关节数少导致, 日后将考虑延长随访时间和增加合并关节滑膜增厚的关节数进一步研究探讨。研究期间, 受试者无发生不良事件, 提示2种疗法均安全。

综上所述, DXP静脉注射治疗急性痛风性关节炎有效、安全, 治疗后患者的疼痛症状、关节积液、炎症状态均能得到明显改善, 而其对关节滑膜的厚度及其血流信号的影响尚需进一步的研究探讨。