近年来甲状腺癌的发病率在全球范围内逐年上升，其中约85%是乳头状甲状腺癌（PTC）^[1]。甲状腺球蛋白（Tg）是甲状腺组织特有的生化标志物，在PTC术后患者行¹³¹I清除残留甲状腺组织（清甲）后，可作为监测转移的重要指标^[2]。刺激性甲状腺球蛋白（sTg）是在PTC术后未服或停服甲状腺激素状态下，TSH水平升至30 mIU/L以上时测定的血清Tg水平^[3]。¹³¹I治疗前sTg水平由于受到残余甲状腺、TSH及甲状腺球蛋白抗体（TgAb）等多种因素的影响，其在病情评估方面的价值仍存在争议^[4]。在本研究中，笔者对PTC术后¹³¹I清甲后且TgAb阴性的患者的资料进行分析，比较不同转移灶患者体内sTg的水平，探讨两者之间的关联性。

2010年3月至2015年12月在山东大学第二医院行¹³¹I清甲治疗的PTC术后患者603例，其中男239例、女364例，年龄（46.72±15.61）岁，随访29 ~ 96个月。所有患者均行甲状腺全切除术+颈部中央区淋巴结清扫术，其中461例同时行双侧颈部淋巴结清扫术，术后常规¹³¹I清甲，并排除血清TgAb阳性及失分化患者。

1.仪器设备及检测方法

患者禁碘饮食，停用左甲状腺素，3 ~ 4周后血清TSH > 30 mIU/L时接受¹³¹I清甲（残余甲状腺清除1.11 ~ 3.70 GBq，淋巴结转移3.7 ~ 5.55 GBq，肺转移、骨转移5.55 ~ 7.40 GBq）。¹³¹I清甲前一日常规进行颈部彩色多普勒超声检查（彩超），并检测sTg及TgAb水平。sTg、TgAb采用电化学发光免疫分析法（采用美国Beckman Coulter公司的UniCel DxI800全自动化学发光免疫分析仪），Tg检测范围（0 ~ 464 ng/ml），TgAb检测范围（0 ~ 4.00 IU/ml）。Tg大于464 ng/ml，以464 ng/ml作为统计数值。¹³¹I清甲后5 ~ 6 d行¹³¹I全身显像（德国西门子公司的E.CAM Signature SPECT）。

2.分组

将603例患者分为M0组142例（无转移组）、M1组115例（颈部N1a淋巴结转移组，包括Ⅵ区淋巴结、气管前、气管旁、喉前淋巴结）、M2组152例[颈部N1b淋巴结转移组，包括单侧、双侧或对侧颈部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区）、咽后及上纵隔淋巴结转移]、M3组140例（肺转移组）及M4组54例（骨及其它脏器转移），若同时有多部位转移的归为最严重组（118例），若同时有淋巴结和肺转移，归为肺转移组（89例），若同时有淋巴结、肺和骨转移，归为骨及其它脏器转移组（29例）。M0 ~ M4组性别、年龄比较见表 1。

表 1

表 1 M0 ~ M4组性别、年龄及sTg的比较（x±s） 组别 性别（例） 年龄（岁） sTg（ng/ml） 男 女 M0组 47 95 45.18±12.62 0.34（0.04，2.79） M1组 41 74 44.02±15.89 8.40（4.00，18.88） M2组 68 84 46.81±14.25 39.22（22.48，62.29） M3组 69 71 45.11±18.50 375.09（158.64，464.00） M4组 14 40 60.48±10.13 313.29（117.63，464.00） χ2/F值 14.64 13.04 482.52 P值 0.006 < 0.001 < 0.001

表 1 M0 ~ M4组性别、年龄及sTg的比较（x±s）

3.诊断标准

¹³¹I清甲后经¹³¹I全身转移灶显像并结合颈部B超、胸部CT、骨扫描、MRI等作综合评估。无转移组：¹³¹I全身显像无异常¹³¹I摄取灶等情况且颈部彩超未见明显异常；淋巴结转移：¹³¹I全身显像示颈部或上纵隔区域异常¹³¹I摄取灶，颈部彩超或颈胸部CT示相应部位有异常淋巴结，或后期随访中有病理学检查证实；肺部转移：¹³¹I全身显像示双肺弥漫性或局灶性异常¹³¹I摄取灶，并排除支气管扩张、肺真菌感染等假阳性。骨及其它脏器转移：¹³¹I全身显像示骨、肝脏、脑、肾等其它脏器的异常¹³¹I摄取灶，并在CT、MRI或骨扫描上显示相应部位的占位病变。

应用SPSS 20.0进行统计学分析，正态分布计量资料用x±s表示，多组间比较用方差分析；非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）表示，组间比较用秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。多重比较采用Bonferroni法校正检验水准，即P < 0.005（0.05/10）为差异有统计学意义。M1组、M2组、M3组及M4组（合并为远处转移组）分别与M0组为状态变量，以sTg为检验变量，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，采用非参数法计算各自的ROC曲线下面积（AUC），并推算各自的最佳诊断界值点（DCP）。

除M3组与M4组之间的sTg值差异无统计学意义外（Z=-1.116，P = 0.264 > 0.005），其余各组间差异均有统计学意义（P均 < 0.005），见表 1。

以M1组与M0组为状态变量，以sTg为检验变量，绘制ROC曲线，见图 1A，当发生颈部N1a淋巴结转移（包括Ⅵ区淋巴结、气管前、气管旁、喉前淋巴结）时，即约登指数最大（0.621）时，AUC为0.858，DCP为1.8 ng/ml，灵敏度为0.725，特异度为0.896。

图 1

图 1 ROC分析图 A：M1组与M0组为状态变量；B：M2组与M0组为状态变量；C：远处转移组与M0组为状态变量

以M2组与M0组为状态变量，以sTg为检验变量，绘制ROC，见图 1B，当发生颈部N1b淋巴结转移[包括单侧、双侧或对侧颈部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区）、咽后及上纵隔淋巴结转移]时，即约登指数最大（0.905）时，AUC为0.986，DCP为12.18 ng/ml，灵敏度为0.958，特异度为0.947。

M3组与M4组合并为远处转移组，以远处转移组与M0组为状态变量，以sTg为检验变量，绘制ROC，见图 1C，当发生肺、骨及其它脏器等远处转移时，即约登指数最大（0.962）时，AUC为0.999，DCP为32.45 ng/ml，灵敏度为1.000，特异度为0.976。

Tg作为一种只存在于正常甲状腺组织和分化型甲状腺癌细胞中的大分子糖蛋白，由于非甲状腺组织内无Tg基因转录的证据，因此常把它作为甲状腺组织特有的生化标志物^[5]。分化型甲状腺癌以PTC为主，其分化程度高，保留甲状腺组织的部分功能，具有摄碘及分泌Tg的能力。在行甲状腺全切术及¹³¹I清甲后的患者，机体已没有分泌Tg的来源，外周血中Tg应处于极低水平，当Tg水平升高，提示体内存在PTC转移灶，因此Tg被作为分化型甲状腺癌的肿瘤标志物，成为了诊断肿瘤残余及复发与转移的重要指标^[6]。

Tg值的测定受到一些因素的影响，目前较清楚的是受TgAb、TSH的影响^[4]。本研究排除血清TgAb阳性患者，且均在TSH > 30 mIU/L的刺激状态下测定sTg。

本研究依据2015年美国ATA发布的《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》中TNM分期分为无转移组、颈部N1a淋巴结转移组、颈部N1b淋巴结转移组、肺转移组、骨及其它脏器转移组共5组。结果显示颈部N1a淋巴结转移组、颈部N1b淋巴结转移组、肺转移组、骨及其他脏器转移组患者血清中sTg水平均高于无转移组。提示行甲状腺全切术及¹³¹I清甲后的PTC患者，较高水平的sTg往往预示转移病灶复发和残留^[7]。另外结果也显示，肺转移组与骨及其它脏器转移组的sTg水平无差异，分析原因可能为骨转移组患者往往伴发肺转移，两者之间存在部分重叠，且均为远处转移，往往病灶多且分布广泛，sTg水平均处于较高水平。

本研究中sTg水平预测颈部N1a淋巴结转移的ROC AUC为0.858，以1.8 ng/ml为DCP的灵敏度、特异度分别为0.725和0.896。无转移组中有27.5%（39/142）的患者sTg高于DCP 1.8 ng/ml，且最高者为26.91 ng/ml。分析原因：无转移组诊断标准为¹³¹I全身显像无异常¹³¹I摄取灶等情况且颈部彩超未见明显异常，故考虑这部分患者可能存在的肿瘤细胞摄碘能力丧失但合成Tg功能仍存在或可能存在的肿瘤细胞以少量弥散的方式存在，尚未成块，故表现为¹³¹I全身显像无异常¹³¹I摄取灶且颈部彩超未见明显异常^[8]。对于该部分患者仍需密切随访。

本研究结果中sTg水平预测颈部N1b淋巴结转移的ROC AUC为0.986，以12.18 ng/ml为DCP的灵敏度、特异度分别为0.958和0.947。颈部N1b淋巴结转移包括单侧、双侧或对侧颈部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区）、咽后及上纵隔淋巴结转移，较颈部N1a淋巴结转移组患者病灶多为多发、病灶大小较大且分布广泛，sTg水平多较颈部N1a淋巴结转移组高，故sTg DCP较颈部N1a淋巴结转移组高。

另外本研究中sTg水平预测肺、骨及其它脏器等远处转移的ROC AUC为0.999，DCP为32.45 ng/ml对应的灵敏度为1.000，特异度为0.976。本研究得到的DCP 32.45 ng/ml低于文献报道的DCP 52.75 ng/ml，考虑文献报道中纳入患者为甲状腺全切术后、¹³¹I治疗前，即未行¹³¹I清甲，因此较多的甲状腺腺体残余可能导致诊断临界值偏高，且研究对象仅38例，故该文献结论尚有一定局限性^{[6, 9]}。

ROC AUC表示诊断系统的诊断效能，AUC一般处于0.5 ~ 1.0，AUC值越接近1.0诊断效能越高，本研究结果提示sTg水平对PTC远处转移的预测价值更大。

综上所述，PTC术后（接受甲状腺全切除术+颈部中央区淋巴结清扫术）并行¹³¹I清甲后且TgAb阴性的患者，sTg水平不同程度升高是预测PTC不同程度转移的灵敏指标。sTg水平对于肺、骨及其它脏器等远处转移的诊断价值最大；sTg水平可对PTC不同程度转移的预测诊断、最佳治疗策略的制定及预后评估提供依据。