据统计，由于自主衰变、复制错误及细胞代谢等原因，哺乳动物的细胞每天会产生10⁵个DNA损伤，其中因氧化应激损伤而导致DNA单链断裂占10^4[1]。虽然大部分细胞能进行自我修复，但在神经元中DNA损伤修复能力明显减弱，因此神经元DNA修复一直是神经领域的研究热点。过去，修复途径的研究主要集中在针对氧化应激损伤的碱基切除修复（BER），相关疾病主要研究神经性退行性疾病。近年来随着研究的不断深入，其他修复途径也受到了重视，遗传性疾病、视网膜等疾病与神经元DNA修复的关系密切，与神经元DNA修复相关因素不断被发现。鉴于神经元DNA修复具有重要的生物学意义和临床意义，本综述就修复机制、影响因素及相关疾病三个方面对神经元DNA修复的研究进展进行系统的分析和论述。

一、神经元DNA的修复机制

人体细胞在正常生理代谢和外界因素影响时，会产生DNA损伤如DNA碱基易构互变，DNA单链断裂和DNA双链断裂。大部分细胞都具有自我修复功能，但Gobbel等(1998年)这种修复能力在神经元中明显减弱。Ren等（2007年）研究发现，在氧化应激和饥饿处理下，脑神经元DNA电泳呈现梯形条带结果；视网膜神经元体外模型中，发现DNA修复效率降低^[2]。这些研究说明神经元对DNA损伤的修复能力弱。另外，Sharma等（2007年）研究发现一般细胞中参与DNA修复过程的蛋白质，在中枢神经系统中大部分处于沉默状态。这可能与神经元DNA修复能力下降有关。神经元DNA的损伤堆积会导致基因组的不稳定，细胞的死亡以及功能障碍，因此神经元DNA的修复一直是神经领域的重点研究对象。

神经元DNA的主要修复途径包括直接损伤修复（DR）、核苷酸切除修复（NER）、BER和非同源末端连接（NHEJ）。DR通过MGMT直接识别损伤位点启动通路，主要修复O6-甲基鸟嘌呤导致的突变、致癌和细胞毒作用损伤；NER由多种蛋白质参与，通过识别、切除损伤部分，合成新链进行修复，主要针对紫外线辐射和活性氧等造成的DNA损伤，如环丁烷嘧啶二聚体、6-4光产物、DNA交互连结等；BER通过糖苷水解酶识别受损位点，特异性切除N-β-糖苷键形成AP位点，再由多种酶的作用切除损伤片段合成新链^[3-4]。它主要修复神经元细胞DNA损伤中最常见的氧化应激损伤，因此一直是神经元DNA修复领域里的研究重点；NHEJ通过修复蛋白和DNA连接酶的作用将断裂末端重新接合，是神经元DNA双链断裂的主要修复途径，也是近年来神经元DNA修复研究的一大热点^[5]。另外，Wood等（1996年）研究发现NER与其他修复通路有协同作用，因此修复通路间的关系对神经元DNA修复也有重要意义。

二、与神经元DNA修复相关的神经系统疾病 1. 神经退行性疾病

相对于其他细胞，神经元的能量消耗和代谢水平都要更高，产生的活性氧水平更高；然而在神经元中，DNA修复能力明显减弱，因此神经元DNA容易受到氧化应激损伤^[6]。神经元DNA分为核DNA和线粒体DNA，由于线粒体是产生能量和活性氧的主要场所，因此氧化应激损伤主要作用于线粒体DNA，引起线粒体功能障碍，最终导致神经元死亡，相关功能障碍^[7]。

在神经退行性疾病中，神经元线粒体呼吸链产生活性氧水平升高是DNA损伤的主要原因。同时神经元中DNA单链断裂和DNA双链断裂损伤的修复能力降低，DNA损伤不断堆积，导致神经元的死亡或者凋亡，最终引起神经系统功能障碍^[6]。近年来研究发现，阿尔兹海默症（AD）、帕金森综合征（PD）与神经元DNA的氧化性损伤关系密切。

AD是一种由于脑功能缺损造成的记忆、思维和一般行为障碍的老年痴呆疾病；PD是一种中枢神经系统功能紊乱疾病，临床上表现为运动功能障碍和痴呆。研究表明，AD和PD在65岁后高发，呈年龄相关性；而神经元的DNA修复功能随着年龄增长而降低，因此AD和PD的发病可能与神经元修复力降低有关^[8]。研究发现，长期氧化性损伤积累与AD和PD的发病有重要关系，线粒体DNA受到氧化性损伤进而功能障碍，诱导神经元细胞死亡，出现神经功能障碍^[12]。因此研究神经元DNA的修复对AD和PD的病因和病情进展有重要意义。

2. 遗传性疾病

着色性干皮病（XP）是一种少见的常染色体隐性遗传疾病，临床特征是对阳光的敏感性以及紫外线照射后明显增高的皮肤癌风险^[9]。目前XP研究出有8种基因型，分别是神经元DNA修复NER的核心成分（XPA型到XPG型）和一种特异性DNA连接酶损伤（XPV型），这些蛋白质的缺失导致DNA碱基突变损伤的堆积。值得注意的是，Kraemer等（2007年）发现几乎四分之一的XP患者会发展为神经性疾病，包括头小畸形、小脑共济失调、感觉性耳聋等，最后导致全脑萎缩。根据临床调查结果，XPA发生突变的患者出现神经功能障碍表现，而XPB、XPD、XPF、XPG亚型的基因突变位点的患者，均表现出神经元DNA的NER修复能力下降，这说明XP神经功能障碍与神经元DNA修复有重要关系^[10]。

亨廷顿氏病（HD）是一种常染色体显性遗传的进行性神经变性疾病，临床表现为行为和精神障碍。Ross等（2009年）发现氧化应激损伤在HD的发病机制中起重要作用。神经元中，线粒体是氧化物产生的主要场所，对代谢和氧化损伤起重要作用。神经元线粒体DNA的损伤会造成线粒体功能障碍，诱导神经元细胞凋亡。Gil等（2008年）研究发现，在HT鼠脑组织中，神经元凋亡水平与病情程度呈正相关，而HD患者和动物模型中，也发现行为精神障碍表现与神经元线粒体功能障碍有关。因此，提高神经元线粒体DNA修复能力，减少神经元凋亡，能改善HD神经功能障碍症状。

共济失调毛细血管扩张症（AT）是一种少见的常染色体隐性遗传病，临床主要表现为小脑性共济失调症状如出现舞蹈性动作、手足徐动，发病机制与共济失调毛细血管扩张突变激酶（ATM）的突变有关^[11]。ATM是一种DNA损伤应答酶，通过DNA的NHEJ修复途径参与DNA双链断裂修复，因此ATM的缺损会降低神经元DNA修复能力，造成基因组的不稳性；同时ATM缺失也与神经元线粒体代谢有关，包括产生更高水平的活性氧，电子传递链活跃性降低，这说明在AT患者中，神经元处于氧化物水平更高的环境中，同时线粒体能量产生水平下降，DNA易受氧化性损伤^[12-13]。在AT患者中，神经元线粒体的DNA修复能力下降，氧化应激损伤水平升高，最终导致线粒体功能障碍诱导神经元细胞死亡，相关神经功能障碍。

3. 急性神经损伤

脑卒中是一种急性神经功能损伤疾病，它会导致严重的脑功能障碍以及神经元死亡。研究表明，缺血型脑卒中时，缺血导致的缺氧以及再灌注产生的活性氧损伤与神经功能障碍关系密切^[14]。缺血性脑卒中动物实验中，缺血以及再灌注条件下的神经元DNA，BER相关蛋白质表达升高，修复水平升高；增强神经元DNA的BER水平时，对氧化性损伤的耐受程度升高；Li等（2007年）发现降低神经元DNA的BER效率时，则会造成脑功能障碍。这说明缺血性脑卒中的氧化性损伤与神经元DNA修复能力缺损有关，氧化性损伤造成的神经元死亡，导致神经系统功能障碍出现相关临床症状。因此研究神经元DNA氧化性损伤机制对缺血性脑卒中的预防和治疗有重要意义。

4. 视网膜疾病

由于神经元是不再分裂的终末分化型细胞，因此视网膜神经元DNA损伤的堆积可能会造成视功能障碍。年龄相关性黄斑病变（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）、青光眼等眼科疾病都与视网膜损伤有关，DNA损伤会引起视网膜细胞死亡或凋亡进而引起视网膜功能障碍，最终引起视功能障碍。因此研究神经元DNA的修复对视网膜损伤的预防和治疗有重要意义。

AMD是一种导致中心视力缺损和失明的主要疾病，据统计，在所有疾病导致的失明中，AMD占8.7%，到2020年，全球将有1亿9 600万AMD患者^[15]。研究表明，AMD患者的神经元中表现更高水平的氧化性DNA损伤，对过氧化氢和紫外辐射敏感性升高，和对照组相比，神经元对于这些刺激因素造成的DNA修复能力水平下降^[16]。这说明在AMD发病机制中，神经元DNA损伤的修复起重要作用。

DR是成人后天失明的主要原因，Bearse等（2004年）研究发现，DR不但会造成视网膜血管病变，也会造成神经损伤。Kowluru等（2001年）发现在DR患者中，氧化应激水平增高而抗氧化防御系统相关酶含量降低，而Caldwell等（2008年）发现视网膜中有大量氧耗和氧化葡萄糖水平的不饱和脂肪酸，对氧化性损伤相对其他部位更加敏感。因此DR患者视网膜受到的氧化性损伤与病情发展关系密切。研究神经元DNA的氧化应激修复，减少视网膜损伤对糖尿病视网膜病情控制有重要意义。

三、神经元DNA修复的促进因素 1. BRCA1与神经元DNA修复

许多DNA修复因子在中枢系统被沉默，这与神经元DNA修复能力降低有一定关系。BRCA1是一种肿瘤抑制基因，与乳腺癌的发生密切相关。近年来研究发现，BRCA1在神经元DNA修复中起着重要作用：BRCA1通过与ku80 RAD50-MRE11-NBS1复合物结合，参与神经元NHEJ的修复途径，在敲除神经元BRCA1的小鼠模型中，DNA双键断裂水平升高；另外，研究发现BRCA1表达水平随着年龄下降，在1个月鼠模型中，BRCA1的表达被沉默^[16-18]。因此，BRCA1的表达能促进神经元DNA双链断裂的修复，神经元中BRCA1表达呈年龄相关性降低，表达被沉默，很多研究认为这与AD和PD的病情有关^[19-21]。

2. Ku80与神经元DNA修复

Ku80是一种由XRCC5编码的蛋白质，与DNA双链损伤末端结合，募集其他蛋白质参与DNA的NHEJ修复^[22]。Oka等（2000年）研究发现，随着神经系统发育成熟，神经元中的ku80水平不断降低；应激条件下的神经胶质细胞中ku80水平会升高，成熟神经元中则不出现。Gu等（2000年）研究表明ku80对H202损伤的视网膜神经元DNA有保护作用；而灭活ku80的小鼠则表现出异常神经元凋亡。这说明ku80对神经元DNA双链断裂有促进作用，神经元中ku80被沉默会影响DNA双链断裂修复。除了BRCA1和ku80，还有很多因子与神经元DNA修复有关，研究这些促进因子可以为药物设计提供一个可能的靶点，促进神经元DNA的修复减少神经元凋亡，达到保护神经功能的作用。

3. 锂与神经元DNA修复

近年来，研究发现锂对视网膜缺血细胞有保护作用^[2]。在体外缺血模型中，锂预处理组的视网膜细胞生存水平从第1日开始就比对照组高。进一步研究发现，在缺血条件下，机体会激活非同源性末端结合通路进行DNA修复，而在视网膜中，锂通过上调DNA连接酶Ⅳ促进这一修复通路并减轻视网膜的损害^[23]。因此，锂能够促进缺血条件下的神经元细胞DNA的稳定性以及提高视网膜神经元细胞的活性。这一发现对缺血性视网膜疾病的治疗具有重要的意义。

4. 睡眠与神经元DNA修复

睡眠占据了我们人生的三分之一，除了能恢复体力，加速清除脑脊液中的代谢废物，最新研究表明睡眠与神经元的DNA双链断裂水平有关^[24]。实验显示，在睡眠受影响的果蝇组中，大脑中DNA双链断裂水平升高；而经过γ射线照射处理的果蝇组中，睡眠组的DNA修复水平升高；同样，在小鼠模型中，睡眠受影响的大脑皮层中DNA双链断裂水平升高；在DNA双链断裂损伤预处理小鼠组中，睡眠受影响的对照组DNA双链断裂修复效率降低^[25]。因此，睡眠对于神经元DNA的修复具有促进作用，睡眠质量可能会影响神经性疾病的病情发展。

四、结语

细胞DNA时刻处于各种损伤因素中，虽然大部分细胞具有自我修复功能，但神经元细胞DNA修复能力明显减弱，容易发生DNA损伤引发神经元凋亡，影响神经功能。在神经元细胞DNA修复途径中，BER针对最容易受到的氧化应激损伤，而非同源末端连接途径则是DNA双链断裂的主要修复方式，因此一直是神经元DNA修复的研究热点。神经元DNA的修复能力与多种神经功能障碍病变有关，近年来不断发现与神经元DNA修复关系密切的其他疾病，因此研究神经元DNA修复机制与促进因素，为多种疾病的临床治疗和健康教育提出了新的研究方向。本综述从修复机制、相关疾病和促进因素论述了神经元DNA的修复，旨在为将来临床应用提供理论指导。