结核性脑膜炎（TBM）在所有结核病例中仅占约1%，但约半数患者可致残或死亡^[1]。由于难以获得病原学证据，TBM目前仍需根据临床症状、脑脊液检验、影像学特点等进行临床诊断，有时尚需进行诊断性治疗。但在临床工作中可以观察到部分TBM患者接受抗结核治疗后初始临床症状好转但原有影像学表现恶化或影像学上出现新发病灶，或出现暂时性脑脊液指标恶化，这被称为抗结核药物反常反应，增加了诊断和治疗难度，造成误诊、误治^[2]。在本研究中，笔者旨在分析TBM患者治疗过程中出现抗结核药物反常反应的相关因素。

2011年7月至2016年3月于中山大学附属第三医院神经内科治疗的TBM患者为研究对象。TBM临床诊断根据2010年Marais等^[3]的标准。TBM患者符合如下标准者纳入本研究：①年龄≥14岁；②住院期间行≥3次腰椎穿刺脑脊液检查，行≥2次头颅MRI；③随访期≥6个月。排除标准：①入院前已开始抗结核治疗且疗程 > 1周；②证实为耐药结核感染^[4]。

收集TBM患者的年龄、性别、病程和临床表现资料，包括颅神经麻痹、运动障碍、癫痫发作以及意识障碍等。意识障碍定义为格拉斯哥昏迷评分（GCS） < 8分。病情严重程度分为：1级，意识清醒，仅表现为脑膜炎；2级，出现嗜睡或颅神经麻痹；3级，出现意识障碍、偏瘫或截瘫^[5]。记录入院时结核感染T细胞检测（T-SPOT.TB）的结果；患者HIV抗体检测、胸部X线片以及其它明确是否存在中枢神经系统外结核的必要检查结果；入院时及复诊过程中复查的脑脊液压力、细胞数、蛋白质、葡萄糖和氯化物的含量。

使用1.5T MRI扫描仪（GE Healthor，美国）进行检查。对患者治疗过程中所有脑及脊髓T₁、T₂、液体衰减反转恢复（FLAIR）、弥散加权成像（DWI）、T₁增强等序列的结果进行分析，记录梗死灶、脑积水、颅底渗出、结核瘤、视神经鞘炎、脊髓蛛网膜炎等影像表现。

TBM患者接受标准抗结核药物和地塞米松治疗。治疗6个月时采用改良Barthel指数(MBI)评价预后，其中MBI < 50或死亡定义为预后不良。

使用SPSS 19.0处理数据。正态分布计量资料以x±s表示，2组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料用中位数（上、下四分位数）表示，组间比较用秩和检验。计数资料用率表示，其中无序分类资料组间比较用χ²检验，等级资料使用秩和检验。应用二分类非条件Logistic回归确定反常反应的独立影响因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究共纳入符合入组标准的TBM患者57例，其中男36例、女21例，年龄（40.0±14.8）岁，病程20（10 ~ 30）d。25例合并中枢神经系统外结核。入院时18例出现颅神经麻痹，17例出现局灶性肢体无力，13例出现癫痫发作，11例出现意识障碍。病情严重程度1级22例、2级13例、3级22例。所有患者均为HIV抗体阴性。

21例患者出现抗结核药物反常反应，其中出现临床症状恶化14例，中位出现时间为治疗后7（3 ~ 16）d，主要表现为肢体无力（5例）、颅神经损害（5例）、意识障碍（4例），部分患者多种临床症状恶化合并存在；出现影像学改变18例，中位出现时间为治疗后30.0（16.5 ~ 44.8）d，其中最常见为梗死灶及血管损害（14例），其次为脑膜强化（8例）及结核瘤（6例），脊髓损伤（3例）及脑积水（2例）较少见；脑脊液检查结果异常14例，中位出现时间为治疗后12.0（9.3 ~ 18.5）d，表现为蛋白含量升高（9例）及细胞数增多（5例）。典型抗结核药物反常反应头颅MRI表现见图 1。

图 1

图 1 典型抗结核药物反常反应头颅MRI表现 A、C：入院时头颅MRI的T1增强及磁共振血管成像（MRA），可见颅底脑膜线样、结节样强化，轻度脑积水，MRA显示颅内血管管腔不均匀，左侧大脑中动脉M1段明显（箭头所示）；B、D：治疗51 d后复查，侧脑室扩大较前加重，颅底强化明显加重，出现多发炎性结节，双侧大脑后动脉出现狭窄（箭头所示）

抗结核药物反常反应的出现与病情严重程度（P < 0.001）、颅神经损害（P = 0.010）、局灶性肢体无力（P = 0.004）、T-SPOT.TB阳性（P = 0.021）；初始MRI中出现脑积水（P = 0.002）、颅底脑膜强化（P = 0.004）、梗死灶（P < 0.001）以及脑脊液压力（P = 0.025）、细胞数（P = 0.032）和糖（P = 0.029）相关（表 1）。使用Logistic回归分析临床及影像学特征对抗结核药物反常反应的影响，结果显示病情严重程度（P = 0.001）、颅底脑膜强化（P= 0.038）是抗结核药物反常反应的独立影响因素（表 2）。

表 1

表 1 抗结核药物反常反应相关因素的单因素分析 指标 正常组（36例） 异常组（21例） χ2/t/Z值 P值 年龄[例（%）]  < 50岁 26 15 0.004 0.949  ≥50岁 10 6 性别[例（%）]  男 24 12 0.517 0.472  女 12 9 病程[例（%）]  < 21 d 24 11 1.142 0.285  ≥21 d 12 10 病情严重程度[例（%）]  1级 20 2  2级 9 4 -4.027 < 0.001  3级 7 15 颅神经损害[例（%）] 7 11 6.659 0.010 局灶性肢体无力[例（%）] 6 11 8.083 0.004 癫痫发作[例（%）] 8 5 0.019 0.890 意识障碍[例（%）] 5 6 1.836 0.175 中枢神经系统外结核[例（%）] 14 11 0.981 0.322 T-SPOT.TB阳性[例（%）] 18 17 5.362 0.021 首次MRI表现[例（%）]  结核瘤 7 7 1.381 0.240  脑积水 3 9 9.511 0.002  颅底脑膜强化 15 17 8.313 0.004  梗死灶 4 12 13.919 < 0.001 首次腰椎穿刺结果  压力（mm H2O） 204.92±72.88 250.62±71.52 -2.299 0.025  细胞数（×106/L） 155(58，283) 314(160，506) -2.904 0.004  蛋白（g/L） 0.905(0.557，1.612) 1.360(0.925，3.380) -2.622 0.009  葡萄糖（mmol/L） 2.577±0.737 1.872±1.286 2.300 0.029 注：1 mm H2O=0.0098 kPa

表 1 抗结核药物反常反应相关因素的单因素分析

表 2

表 2 抗结核药物反常反应相关因素的Logistic回归结果 变量 B SE Wald P值 OR值 95%CI 病情严重程度 1.443 0.438 10.837 0.001 4.232 1.793~9.989 颅底脑膜强化 1.525 0.735 4.301 0.038 4.594 1.087~19.408

表 2 抗结核药物反常反应相关因素的Logistic回归结果

57例患者中10例预后不良，出现抗结核药物反常反应者6例，无抗结核药物反常反应者4例。虽抗结核药物反常反应的患者易出现预后不良，但与无出现者比较差异无统计学意义（P = 0.095）。

本研究显示36.8%（21/57）TBM患者在治疗过程中出现抗结核药物反常反应，其中66.7%（14/21）患者临床症状恶化。抗结核药物反常反应的表现多样，在本组患者中，抗结核药物反常反应表现为肌力下降、颅神经损害、意识障碍等，MRI上最常出现的征象为血管损伤及缺血梗死灶、颅底脑膜强化增强。脑脊液性状改变和临床症状恶化常出现于治疗的初始阶段，而影像学改变则稍晚出现。

结核感染的表现在很大程度上取决于机体对结核分枝杆菌的免疫应答强度^[6]。结核菌细胞壁抗原存在于受累脑组织中，抗结核治疗有效时，大量存在于受累脑组织中的结核菌细胞壁抗原被释放并引发过度的炎症反应，导致脑脊液和MRI原来的异常加重以及临床症状恶化。抗结核药物反常反应被认为是对结核分枝杆菌抗原的过度炎症反应。抗结核药物治疗可诱发结核分枝杆菌细胞壁抗原的大量释放，加重炎症反应。在抗结核药物反常反应期间，外周血淋巴细胞数激增，伴随PPD反应加强，这种免疫反应类似于HIV感染患者的免疫重建综合征；由于该类患者的脑脊液细胞成分常由淋巴细胞占优势转变为多核细胞占优势，故推测中性粒细胞在TBM患者抗结核药物反常反应中也发挥作用^[7]。但抗结核药物反常反应发生的分子机制目前尚未清楚。

基于T细胞的IFN-γ释放试验（IGRA）检测结核分枝杆菌特异性抗原和培养滤液体外刺激后IFN-γ的释放。T-SPOT.TB是针对结核杆菌ESAT-6和CFP-10的IGRA^[8-9]。我们的研究显示T-SPOT.TB阳性患者易出现抗结核药物反常反应，提示IFN-γ所代表的辅助性T细胞1（Th1）反应可能在抗结核药物反常反应的发生中发挥重要作用。糖皮质激素可以减轻Th1反应，可能是其可以减轻或预防抗结核药物反常反应的原因。

Singh等^[7]对141例临床诊断的TBM患者的分析发现44例患者出现抗结核药物反常反应，抗结核药物反常反应影响因素包括女性、合并HIV感染和较短的病程等。Kalita等^[10]对22例原有颅内结核瘤的HIV阴性TBM患者的小样本研究显示，其中14例出现反常结核瘤，其相关因素包括初始头颅MRI异常、脑脊液葡萄糖含量以及性别，其中女性是反常结核瘤的独立影响因素。国内多数TBM患者无合并HIV感染，临床特征与国外患者相比存在明显差异。我们的研究结果提示病情严重程度是抗结核药物反常反应的独立影响因素。多项与病情严重程度有关的因素如颅神经损害、局灶性肢体无力与抗结核药物反常反应有关。治疗前腰椎穿刺检查中更高的颅压、脑脊液蛋白水平和更低的糖含量也提示出现抗结核药物反常反应的TBM患者病情更严重。病情严重的TBM患者可能结核菌负荷高，机体针对结核菌的免疫反应较强。抗结核治疗后的结核抗原的释放可进一步加重机体对结核菌的免疫反应，引发抗结核药物反常反应。TBM的病理改变主要为黏稠的纤维素样渗出，易积聚于颅底部^[11]。MRI上出现脑膜强化提示渗出物多，炎症反应严重，这是由于抗结核治疗后结核菌死亡所致抗原释放加重炎症反应所致，因此MRI上明显的颅底脑膜强化也可以帮助预测抗结核药物反常反应的发生。

既往研究显示反常反应与TBM患者预后无明显相关性。Kalita等^[10]发现出现反常颅内结核瘤的患者与无结核瘤患者相比，两者远期残疾比例无统计学差异。但有多项研究证实，颅内结核瘤本身与TBM患者的预后无关^[12-13]。Singh等^[7]的研究也显示抗结核药物反常反应也与预后无关，但其中脑梗死、视神经损伤、脊髓蛛网膜炎、脑积水以及大型脑结核瘤等抗结核药物反常反应可能与残疾相关，并可能导致死亡。我们的研究显示，抗结核药物反常反应最常表现为血管损伤造成的缺血性梗死。血管炎是影响TBM预后的重要因素，我们的研究结果虽然无统计学意义，但仍可提示出现抗结核药物反常反应的患者可能更易出现预后不良^[13]。当以急性加重形式出现的抗结核药物反常反应危及生命或致残时，需要使用免疫调节药物治疗。高剂量的糖皮质激素是目前最优的治疗方法。其它的免疫调节药物如TNF-α拮抗剂、沙利度胺和IFN-γ的使用也有报道^[2]。

综上所述，TBM患者中约1/3可发生抗结核药物反常反应。病情严重程度、影像学上颅底脑膜强化是影响该反应的因子。抗结核药物反常反应需予恰当的免疫调节治疗。考虑出现抗结核药物反常反应时，需警惕误诊、治疗失败、多药耐药结核感染、不典型分枝杆菌感染、药物超敏反应或某些其它原因导致临床症状恶化的可能性。