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  新医学  2019, Vol. 50 Issue (2): 115-122  DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2019.02.009
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招淑珠, 郭紫石, 于清宏, 邱敏丽, 杨明灿, 祁军, 曹双燕, 成红英, 古洁若. 地塞米松棕榈酸酯注射液治疗膝骨关节炎的临床疗效和安全性评价[J]. 新医学, 2019, 50(2): 115-122.
Zhao Shuzhu, Guo Zishi, Yu Qinghong, Qiu Minli, Yang Mingcan, Qi Jun, Cao Shuangyan, Cheng Hongying, Gu Jieruo. Evaluation of clinical efficacy and safety of dexamethasone palmitate injection in the treatment of knee osteoarthritis[J]. Journal of New Medicine, 2019, 50(2): 115-122.

通讯作者

古洁若, E-mail:gujieruo@163.com

文章历史

收稿日期:2018-10-22
地塞米松棕榈酸酯注射液治疗膝骨关节炎的临床疗效和安全性评价
招淑珠 , 郭紫石 , 于清宏 , 邱敏丽 , 杨明灿 , 祁军 , 曹双燕 , 成红英 , 古洁若     
510630 广州,中山大学附属第三医院风湿免疫科(招淑珠,邱敏丽,杨明灿,祁军,曹双燕,古洁若);528000 佛山,佛山市南海区人民医院(招淑珠);528040 佛山,佛山市禅城区中心医院(郭紫石,成红英);510280 广州,南方医科大学珠江医院(于清宏)
摘要: 目的 探讨地塞米松棕榈酸酯(DXP)注射液关节腔注射治疗膝骨关节炎(KOA)的临床疗效和安全性。方法 设计为多中心、阳性药物对照、随机的临床研究,选择3家医院风湿科收治的66例KOA患者,随机分为试验组和对照组,每组各33例。试验组关节腔注射DXP注射液1 ml,对照组关节腔注射复方倍他米松1 ml,研究为期28 d,在治疗前、治疗后第7日和第28日对患者进行评估,比较2组在治疗前后及组间的疗效指标差异。主要疗效指标为西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)评分,次要指标包括Lequesne指数、膝关节周径、超声下髌上囊积液深度、滑膜厚度及其血流信号、ESR、CRP、关节压痛指数。观察2组治疗期间发生的不良反应。结果 治疗后,试验组和对照组KOA患者WOMAC评分、膝关节周径、髌上囊积液、ESR、CRP、关节压痛指数均较治疗前改善(P < 0.025或 < 0.05),组间比较差异均无统计学意义(P均 > 0.05);2组髌上囊滑膜厚度及其血流信号与治疗前比较差异均无统计学意义(P均 > 0.05)。2组疗效比较差异无统计学意义(P > 0.05)。试验组1例患者发生与DXP可能相关的转氨酶轻度升高。结论 DXP注射液关节腔注射治疗KOA,可改善患者的疼痛症状、囊腔积液与炎症状态,不良反应少。
关键词: 地塞米松棕榈酸酯    膝骨关节炎    临床疗效    安全性    复方倍他米松    
Evaluation of clinical efficacy and safety of dexamethasone palmitate injection in the treatment of knee osteoarthritis
Zhao Shuzhu, Guo Zishi, Yu Qinghong, Qiu Minli, Yang Mingcan, Qi Jun, Cao Shuangyan, Cheng Hongying, Gu Jieruo     
Department of Rheumatology and Immunology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, China
Corresponding author: Gu Jieruo, E-mail:gujieruo@163.com
Abstract: Objective To assess the clinical efficacy and safety of dexamethasone palmitate (DXP) injection in the treatment of knee osteoarthritis (KOA). Methods In this multi-center, positive drug control and randomized clinical trial, 66 patients with KOA from the Department of Rheumatology of 3 hospitals were enrolled and randomly assigned into the study (n=33) and control groups (n=33). In the study group, patients were treated with intra-articular injection of 1 ml of DXP, and those in the control group were administered with intra-articular injection of 1 ml of compound betamethasone for 28 d. The physical conditions of the patients were evaluated at 0, 7th and 28th d after corresponding treatment. The indexes used for evaluating clinical efficacy before and after treatment were statistically compared between two groups. The primary index was the WOMAC index. The secondary indexes were Lequesne index, the circumference of the knee, the depth of knee joint effusion, the thickness and the blood signals of knee joint synovial, ESR, CRP and joint tenderness index. The incidence of adverse reactions throughout the treatment were observed in two groups. Results After corresponding treatment, the WOMAC score, the circumference of the superior patellar margin, the suprapatellar bursa effusion, ESR, CRP and joint tenderness index were significantly improved in both groups (P < 0.025 or 0.05), whereas no statistical significance was noted between two groups (all P > 0.05). The thicknesses and the blood signals of synovial in suprapatellar bursa in two groups did not change significantly after treatment (both P > 0.05). There were no statistically differences in the efficacy between two groups (P > 0.05).One patient presented with a slight inecrease in the transaminases level probably associated with DXP in the study group. Conclusions Intra-articular injection of DXP is an efficacious treatment of KOA, which can mitigate the pain symptom, alleviate effusion and inflammation, and reduce the risk of adverse events.
Key words: Dexamethasone palmitate    Knee osteoarthritis    Clinical efficacy    Safety    Compound betamethasone    

地塞米松棕榈酸酯(DXP)注射液是日本进口药物,是地塞米松的缓释剂型。DXP注射液为白色乳浊液,可经静脉、关节腔途径给药,有抗炎活性强、长效、靶向到炎症部位、不良反应少的优点[1-2]。膝骨关节炎(KOA)的病理改变以关节软骨炎症及损害为主。目前KOA尚不能治愈,治疗仅能延缓病情进展[3]。至今能控制KOA症状的药物相关研究不多,尤其是糖皮质激素(激素)类药物的局部应用,有关DXP单药关节腔注射治疗KOA的疗效研究尚缺乏。为此,本研究观察了DXP注射液单次关节腔注射治疗KOA的临床疗效和安全性,现报告如下。

对象与方法 一、病例纳入与排除标准 1. 纳入标准

2017年1月至2018年1月在中山大学附属第三医院、南方医科大学珠江医院、佛山市禅城中心医院风湿科门诊和住院的KOA患者中,选择符合中华医学会骨科学分会2007年制定的KOA诊断标准,膝关节局部皮肤无破损,膝关节Kellgren-Lawrence影像学分级Ⅰ~Ⅳ级,需要关节腔注射激素治疗的患者,且具备下列①+②条或①+③+⑤+⑥条或①+④+⑤+⑥条的患者:①近1个月内反复有膝关节疼痛;②站立或负重位X线片示关节的间隙变窄、软骨下骨有硬化/囊性变、关节边缘骨赘形成;③关节腔积液为清亮、黏稠,至少2次检查示白细胞计数 < 2×106/L;④中老年患者,即年龄35 ~ 80岁;⑤晨僵时间≤3 min;⑥活动时伴有骨摩擦音或摩擦感。

2. 排除标准

排除具备以下1条或以上的患者:①各种严重的心血管、消化、内分泌、血液疾病;②全身性感染;③严重的肝、肾损害,如肝转氨酶 > 正常上限值的3倍、血尿素氮和血清肌酐 > 正常上限值的1.5倍;④曾发生骨坏死;⑤患角膜炎、后囊白内障和青光眼;⑥有药物过敏史;⑦本次就诊前2周内曾使用DXP注射液;⑧同时服用2种NSAID;⑨ 2个月内需要接受关节手术;⑩3个月内有参加其他临床研究;⑪3个月内有内脏手术史;⑫有妊娠意向的妇女;⑬存在医师认为不适宜作为受试者的其他因素。

二、方法

研究设计为多中心、阳性药物对照、随机的临床研究,共纳入66例KOA患者,采用一次随机完成的分段随机化,计算机分层产生随机数,按随机数数值分为2组,符合条件的KOA患者根据随机表格被随机指定到试验组和对照组之一,每组各33例,根据结束筛选评估的次序,给患者指定下一个随机号码,然后指定患者根据随机表接受对应治疗。其中试验组患者接受DXP注射液(广州绿十字制药有限公司,国药准字J20160063)1 ml膝关节腔内注射治疗1次;对照组接受复方倍他米松注射液(上海先灵葆雅制药有限公司,国药准字J20130084)1 ml膝关节腔内注射治疗1次。本研究经3家医院的医学伦理委员会批准,所有受试者均已签署知情同意书。

三、观察指标 1. 临床观察指标

分别在治疗前、治疗后第7日和第28日进行评估:测量患者治疗侧膝关节的髌上缘周径和髌下缘周径,采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)评分、Lequesne指数和关节压痛指数综合评估患者KOA症状的严重程度[4-5]。WOMAC评价表由24项问题组成,每项问题采用视觉模拟评价(VAS,0 ~ 10分),最后得分为24项相加的总分[6]。Lequesne指数由11项问题组成,最后得分为11项相加的总分,总分0 ~ 24分。上述得分越高表示KOA症状越严重。关节压痛指数分4级:0级代表无压痛,1级代表有轻微压痛,2级代表有明显压痛,但无躲避反应,3级代表有很明显压痛且伴有躲避动作[7]

2. 辅助检查指标

分别于治疗前、治疗后第7日和第28日采集受试者的外周静脉血标本,检测生化(AST、ALT、血尿素氮、血清肌酐)和炎症指标(ESR、CRP)。治疗前进行患侧膝关节X线检查。治疗前和治疗后第28日进行治疗侧膝关节彩色多普勒超声(彩超)检查。滑膜血流信号的分级采用Walter分级:0级为滑膜内未见明显的血流信号;1级为可见1 ~ 2处点状的血流信号;2级为可见3 ~ 4处点状或短线状的血流信号,并且分布不超过1/2滑膜面;3级为可见网状或树枝状的血流信号,并且分布超过1/2滑膜面[8-9]

3. 疗效评价

主要疗效指标为WOMAC评分,次要疗效指标包括Lequesne指数、膝关节周径(髌上缘周径和髌下缘周径)、超声下髌上囊积液深度、滑膜厚度和血流信号、ESR、CRP、关节压痛指数。根据治疗后第28日WOMAC评分的改善程度评价疗效,WOMAC评分的改善程度=(治疗后WOMAC评分-治疗前WOMAC评分)/治疗前WOMAC评分,其中改善程度≥0.70为显效,改善程度0.31 ~ 0.69为有效,改善程度≤0.30为无效。总有效率=(有效例数+显效例数)/总例数×100%。

4. 安全性评价

记录研究期间发生的所有不良事件。

四、统计学处理

应用SPSS 13.0分析数据。计量资料以x±s表示,组间比较采用独立样本t检验,组内治疗前后比较采用配对t检验,多次测量数据组间比较采用重复测量资料方差分析;分类资料以百分率表示,无序分类资料组间比较采用χ2检验,有序分类资料采用秩和检验。总体比较P < 0.05为差异有统计学意义,治疗后第7日和第28日与治疗前比较采用Bonferroni法校正,即P < 0.05/2=0.025为差异有统计学意义。

结果 一、试验组与对照组KOA患者的一般资料比较

试验组和对照组KOA患者的年龄、性别、病程、BMI和治疗前的膝关节周径、关节压痛指数、WOMAC评分、Lequesne指数等比较差异均无统计学意义(P均 > 0.05),见表 1

表 1 2组KOA患者基线水平的流行病学和临床特征比较
二、试验组与对照组KOA患者的疗效比较 1. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的WOMAC评分比较

治疗前、治疗后第7日和第28日试验组患者的WOMAC评分分别为(99.6±38.9)、(44.2±23.5)、(25.4±21.5)分,对照组患者分别为(97.1±48.7)、(61.7±45.2)、(47.0±39.2)分,见图 1A。治疗后第7、28日2组KOA患者WOMAC评分比治疗前均有改善(P均 < 0.025),组间比较差异无统计学意义(F交互效应=1.23、P交互效应 > 0.05,F时间效应=199.66,P时间效应 < 0.001,F处理主效应=2.07,P处理主效应 > 0.05),见图 1A

图 1 治疗前后试验组和对照组KOA患者的症状评分比较 A:WOMAC评分; B:Lequesne指数; 与治疗前比较,*P < 0.025

试验组受试者治疗后第28日WOMAC评分的改善程度达显效、有效、无效分别为19例(58%)、13例(39%)、1例(3%),总有效率为97%。对照组分别为12例(36%)、18例(55%)、3例(9%),总有效率为91%。2组的疗效比较差异无统计学意义(Z=1.81,P > 0.05)。

2. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的Lequesne指数比较

治疗前、治疗后第7日和第28日试验组的Lequesne指数分别为(11.33±3.76)、(5.39±3.53)、(3.30±3.20),对照组分别为(10.24±4.73)、(7.39±4.40)、(5.27±3.98),见图 1B。治疗后第7、28日2组KOA患者的Lequesne指数均比治疗前改善(P均 < 0.025),组间比较差异无统计学意义(F交互效应=0.87、P交互效应 > 0.05,F时间效应=106.30、P时间效应 < 0.001,F处理主效应=1.36、P处理主效应 > 0.05)。

3. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的膝关节周径比较 3.1. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的髌上缘周径比较

治疗前、治疗后第7日和第28日试验组的髌上缘周径分别为(36.5±5.4)、(35.4±5.9)、(34.9±6.4)cm,对照组分别为(37.3±4.9)、(36.3±4.7)、(36.0±4.6)cm,见图 2 A。治疗后第7、28日2组KOA患者的髌上缘周径均比治疗前减少(P均 < 0.025),组间比较差异无统计学意义(F交互效应=0.24、P交互效应 > 0.05,F时间效应=65.28、P时间效应 < 0.001,F处理主效应=0.46、P处理主效应 > 0.05)。

图 2 治疗前后试验组和对照组KOA患者的膝关节周径 A:髌上缘周径; B:髌下缘周径; 与治疗前比较,*P < 0.025
3.2. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的髌下缘周径比较

治疗前、治疗后第7日及治疗后第28日试验组的髌下缘周径分别为(33.2±4.9)、(32.1±5.2)、(31.8±5.5)cm,对照组分别为(33.6±4.3)、(33.3±4.1)、(33.1±4.1)cm(图 2 B)。治疗后第7、28日2组髌下缘周径均比治疗前减少(P均 < 0.025),组间比较差异无统计学意义(F交互效应=0.13、P交互效应 > 0.05,F时间效应=10.82、P < 0.01,F处理主效应=0.69、P > 0.05)。

4. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的超声下髌上囊积液深度比较

对治疗前超声提示存在髌上囊积液的患者(治疗组14例,对照组11例)进行治疗前后积液量的比较,治疗前和治疗后第28日试验组的髌上囊积液深度分别为(9.8±3.8)、(4.7±1.9)mm,对照组分别为(12.2±9.1)、(7.5±6.6)mm,见图 3。治疗后第28日2组KOA患者的髌上囊积液深度均较治疗前减少(t试验组=4.34、t对照组=5.06,P均 < 0.001),治疗前后2组比较差异均无统计学意义(t治疗前=0.82、t治疗后=0.74,P均 > 0.05)。

图 3 治疗前后试验组和对照组KOA患者的髌上囊积液深度 A:彩超结果; B:定量分析; 与治疗前比较,#P < 0.05
5. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的超声下髌上囊滑膜厚度和血流信号比较 5.1. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的髌上囊滑膜厚度比较

对治疗前超声提示存在髌上囊滑膜增厚的KOA患者(治疗组8例,对照组7例)进行治疗前后滑膜厚度的比较,治疗前和治疗后第28日试验组的髌上囊滑膜厚度分别为(5.78±1.96)、(5.65±1.82)mm,对照组相应分别为(5.36± 4.30)、(5.07±3.91)mm,见图 4。治疗前后,2组KOA患者的髌上囊滑膜厚度组内比较差异均无统计学意义(t试验组=1.93、t对照组=1.81,P均 > 0.05)。

图 4 治疗前后试验组和对照组KOA患者的髌上囊滑膜厚度比较 A:彩超结果; B:定量分析
5.2. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的髌上囊滑膜血流信号比较

对治疗前彩超提示存在髌上囊滑膜增厚伴血流信号增多的KOA患者(治疗组4例,对照组6例)进行复查,治疗后第28日试验组髌上囊滑膜血流信号增多仍为4例,对照组仍为6例,治疗前后2组KOA患者的髌上囊滑膜血流信号级别均无明显改变,见图 5

图 5 治疗前后试验组和对照组KOA患者的髌上囊滑膜血流信号比较 A:彩超结果; B:治疗前后2组髌上囊滑膜血流信号级别的比较
6. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的炎症指标比较 6.1. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的ESR比较

对治疗前ESR升高的患者(治疗组15例,对照组21例)进行治疗前后比较,试验组治疗前、治疗后第7日和第28日ESR分别为(37.5±15.4)、(26.3±7.3)、(26.2±12.0)mm/h,对照组分别为(42.2±22.1)、(34.2±18.6)、(30.6±19.7)mm/h,见图 6 A。治疗后2组KOA患者的ESR均比治疗前降低(P均 < 0.025),组间比较差异无统计学意义(F交互效应=1.26、P交互效应 > 0.05,F时间效应=9.65、P时间效应 < 0.01,F处理主效应=1.37、P处理主效应 > 0.05)。

图 6 治疗前后试验组和对照组KOA患者的炎症指标比较 A:ESR; B:CRP; 与治疗前比较,*P < 0.025
6.2. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的CRP比较

对治疗前CRP升高的患者(治疗组12例,对照组7例)进行治疗前后比较,治疗前、治疗后第7日和第28日试验组的CRP分别为(33.4±35.5)、(16.1±12.0)、(7.5±2.3)mg/L,对照组分别为(38.0±32.7)、(25.3±33.4)、(18.2 ±25.4)mg/L,见图 6 B。治疗后2组KOA患者的CRP均比治疗前降低(P均 < 0.025),组间比较差异无统计学意义(F交互效应=0.84、P交互效应 > 0.05,F时间效应=9.38、P时间效应 < 0.01,F处理主效应=0.63、P处理主效应=0.44)。

7. 治疗前后试验组与对照组KOA患者的关节压痛指数

治疗后第7日,2组KOA患者的关节压痛指数均比治疗前改善(Z试验组=38.00、Z对照组=27.63,P均 < 0.001),其中试验组关节压痛指数级别低者比例高于对照组(Z=2.37,P=0.02)。治疗后第28日,2组KOA患者的关节压痛指数比较差异无统计学意义(Z=1.66,P=0.10),见图 7

图 7 治疗前后试验组和对照组KOA患者的关节压痛指数比较 与治疗前比较,**P < 0.01
三、安全性评价

研究期间,试验组出现1例可能与DXP相关的不良事件,表现为用药1周后ALT、AST轻度升高(ALT由26 U/L升高至62 U/L,AST由27 U/L升至52 U/L),2组均无发生严重不良事件。

讨论

KOA是全世界老年人最常见的疾病和致残原因之一,主要影响50岁以上的中老年人,且近年年轻化趋势越来越明显。目前,多项研究支持炎症和氧化应激参与KOA的发病,促炎细胞因子的过量产生已被证明是KOA病理学的一部分。KOA的危险因素包括年龄、肥胖、基因易感性、代谢、外伤、机械压力和长时间暴露于慢性炎症,激素治疗可有效抑制炎症和延缓KOA进展[3]

研究表明,DXP的抗炎作用相当于地塞米松的2~5倍[10]。DXP能有效降低患者血清的IL-1、基质金属蛋白酶-3和金属蛋白酶组织抑制因子-1的水平[11]。本研究单次关节腔注射复方倍他米松1 ml的总有效率为91%。既往研究显示,关节腔注射复方倍他米松1 ml联合关节腔注射玻璃酸钠或口服双醋瑞因的总有效率为78% ~ 92%,本研究复方倍他米松的疗效与既往研究结果相符[8, 11-14]。目前国内外暂未见DXP关节腔注射治疗KOA的疗效研究报道。本研究显示,KOA患者经膝关节腔注射DXP治疗在主观症状、膝关节体格检查、超声和炎症指标各方面均有改善,且DXP的疗效与复方倍他米松基本一致。经过膝关节腔药物注射治疗后,试验组和对照组KOA患者的WOMAC评分、Lequesne指数和关节压痛指数有明显改善,髌上缘周径较前减小,髌上囊积液较前吸收,炎症指标ESR和CRP明显下降,2组间比较差异无统计学意义。关节腔注射DXP后KOA患者症状得到明显改善与其强大的抗炎活性有关。值得注意的是,本研究显示2组髌上囊滑膜厚度及其血流信号在治疗前后无明显改变,任杰等[8]的研究同样表明KOA患者关节腔注射激素后滑膜厚度无明显变化,但其研究发现治疗后髌上囊滑膜血流信号较治疗前减少,这与本文结果不一致,不排除本研究中髌上囊滑膜增厚伴血流信号增多的病例数偏少或观察时间较短导致。

本研究还显示,膝关节腔注射DXP注射液治疗KOA是安全的。研究期间,试验组观察到1例不良事件,表现为治疗1周后ALT由26 U/L升高至62 U/L,但该患者在近期有熬夜、疲劳情况,考虑药物与不良事件可能相关,既往DXP膝关节腔注射治疗类风湿关节炎的研究曾报道治疗期间出现1例与药物可能相关的AST、ALT轻度升高。本研究的安全性评价结果与之相符[15]

综上所述,DXP注射液关节腔注射治疗KOA可改善患者的疼痛症状、囊腔积液与炎症状态,不良反应少。

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